瑞舒伐他汀對(duì)PCI患者術(shù)后脂聯(lián)素和高敏C反應(yīng)蛋白的影響

鄒 勇 楊天倫 蒲曉群 李傳昶 謝啟應(yīng) 徐細(xì)平

1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬一醫(yī)院心內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙 410008；2.湖南省岳陽(yáng)市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖南 岳陽(yáng) 414000

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）雖然是目前冠心病介入治療的重要手段，但是PCI術(shù)因損傷粥樣斑塊和血管內(nèi)膜常常會(huì)激活炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，從而誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)出現(xiàn)心血管事件[1]。因此，如何控制PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)以預(yù)防心血管事件的發(fā)生一直是臨床醫(yī)生所關(guān)注的重點(diǎn)[2]。目前研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物作用廣泛，除調(diào)節(jié)血脂外，還具有抗炎、穩(wěn)定斑塊和改善內(nèi)皮功能等作用，尤其是抗炎作用備受關(guān)注。臨床研究表明，瑞舒伐他汀對(duì)HMG-CoA還原酶的抑制能力大于其他他汀類(lèi)藥物。本研究旨在通過(guò)觀察瑞舒伐他汀對(duì)PCI術(shù)前后患者血清脂聯(lián)素（APN）和高敏 C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的影響，并探討瑞舒伐他汀與阿伐他汀的抗炎效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年10月～2011年5月在湘雅醫(yī)學(xué)院附屬一醫(yī)院心內(nèi)科和岳陽(yáng)市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科入院行CAG診斷為冠心病并行PCI的患者120例。以下病例不納入本研究：重度心力衰竭，肝腎功能不全，腫瘤，感染性疾病，外周血管疾病，甲狀腺疾病，近半年內(nèi)有手術(shù)和重大外傷史，繼發(fā)性或家族型高膽固醇血癥患者，近半年內(nèi)出現(xiàn)過(guò)心肌梗死，以及有未控制的高血壓（收縮壓≥180 mm Hg，舒張壓≥110 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa），血糖控制不滿(mǎn)意的糖尿病患者等，孕婦及哺乳者，使用華法令、紅霉素、維拉帕米等其他調(diào)脂藥物者，患者中途換藥或自行改變用藥劑量，合并應(yīng)用了本方案所禁用藥物，影響了他汀的安全性。并將120例患者隨機(jī)分為阿托伐他汀組、低瑞舒伐他汀組和高瑞舒伐他汀組。阿托伐他汀組40例，男18例，女22例；年齡46～64歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）23.8～29.7。 低瑞舒伐他汀組 37例，男 17例，女 20例；年齡48～66歲；BMI 22.5～28.0。高瑞舒伐他汀組43例，男24 例，女 19 例；年齡 42～19 歲；BMI 23.3～30.2。 三組患者性別、年齡和BMI等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有的研究對(duì)象均進(jìn)行常規(guī)治療（抗凝、擴(kuò)管、抗血小板、鈣拮抗劑、β受體阻斷劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等），在此基礎(chǔ)上，阿托伐他汀組術(shù)前7d開(kāi)始應(yīng)用阿托伐他汀20mg/d，瑞舒伐他汀組術(shù)前7 d開(kāi)始應(yīng)用瑞舒伐他汀10 mg/d（低瑞舒伐他汀組）或20 mg/d（高瑞舒伐他汀組）。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)及方法

分別采集患者PCI術(shù)前、術(shù)后1 d、術(shù)后1周和術(shù)后4周空腹靜脈血5～10 mL，以3 000 r/min離心10 min，取血清測(cè)定APN和hs-CRP濃度。APN和hs-CRP均采用ELISA法測(cè)定，試劑盒由武漢博士德生物有限公司提供。采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血脂濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者PCI術(shù)前血脂水平比較

三組患者在PCI術(shù)前血脂總膽固醇 （TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平和高密度脂蛋白（HDL-C）水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 三組患者PCI術(shù)前血脂水平比較（，mmol/L）

表1 三組患者PCI術(shù)前血脂水平比較（，mmol/L）

組別 例數(shù)40 37 43阿托伐他汀組低瑞舒伐他汀組高瑞舒伐他汀組TC 4.3±1.2 4.7±1.4 4.1±1.0 TG 1.6±0.3 1.2±0.3 1.5±0.3 LDL-C 2.7±0.7 2.4±0.6 2.5±0.5 HDL-C 1.1±0.2 1.3±0.3 1.0±0.2

2.2 三組患者PCI治療前、后APN和hs-CRP濃度比較

PCI術(shù)前三組間的APN和hs-CRP濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PCI術(shù)后1周時(shí)，與阿伐他汀組相比，低瑞舒伐他汀組APN濃度明升高，hs-CRP濃度降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.072，P＞0.05）；而高瑞舒伐他汀組較阿托伐他汀組和低瑞舒伐他汀組APN濃度升高更明顯，hs-CRP濃度降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.560、5.148，P＜0.05）。PCI術(shù)后4周與PCI術(shù)后1周時(shí)效果基本一致，阿伐他汀能升高APN降低hs-CRP水平，而瑞舒伐他汀的效果優(yōu)于阿伐他汀且呈劑量依賴(lài)性。見(jiàn)表2～3。

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）及其所導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（CHD）是一種慢性炎癥性疾病，炎癥因子的激活及其釋放在AS的發(fā)生發(fā)展中的重要作用已被眾多學(xué)者所關(guān)注[3]。各種炎癥因子CHD發(fā)病中的作用不盡相同，其機(jī)制尚不完全清楚。hs-CRP是在肝臟中合成的、存在于血清和血漿中的、非特異性炎癥的敏感標(biāo)志物。hs-CRP能抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞的分化，促使內(nèi)皮功能失調(diào)和泡沫細(xì)胞的形成[4]，它與急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前認(rèn)為，hs-CRP可能是心血管病患者死亡事件的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。APN是由脂肪細(xì)胞分泌的，參與免疫調(diào)節(jié)、脂肪和糖代謝，且具有抗炎、抗AS作用的一種激素[6]。有研究顯示，脂聯(lián)素水平與冠心病發(fā)病率明顯相關(guān)，血清APN水平在冠心病患者明顯降低且冠心病并發(fā)糖尿病患者脂聯(lián)素水平更低，而高血清脂聯(lián)素水平可降低男性心肌梗死的危險(xiǎn)性[7-8]。低劑量的APN可通過(guò)降低巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯的含量，抑制巨噬細(xì)胞攝取修飾型低密度脂蛋白，抑制巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的形成，從而發(fā)揮抗AS效應(yīng)，低濃度的APN也可通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB通路從而降低由TNF-α誘導(dǎo)的黏附分子和血管內(nèi)皮細(xì)胞選擇素等炎癥因子的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用[9]。

表2 三組各時(shí)間段脂聯(lián)素水平比較（，mg/mL）

表2 三組各時(shí)間段脂聯(lián)素水平比較（，mg/mL）

注：與阿托伐他汀組比較，aP＜0.05；與低瑞舒伐他汀組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù)40 37 43阿托伐他汀組低瑞舒伐他汀組高瑞舒伐他汀組術(shù)前4.3±1.5 4.6±1.0 4.4±1.2術(shù)后1 d 5.4±1.4 5.7±1.0 5.9±1.2術(shù)后1周7.0±1.3 8.4±1.5 9.5±1.8ab術(shù)后4周8.2±1.4 9.5±1.6 10.7±1.9ab

表3 三組各時(shí)間段高敏C反應(yīng)蛋白水平比較（，mg/L）

表3 三組各時(shí)間段高敏C反應(yīng)蛋白水平比較（，mg/L）

注：與阿托伐他汀組比較，aP＜0.05；與低瑞舒伐他汀組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù)40 37 43阿托伐他汀組低瑞舒伐他汀組高瑞舒伐他汀組術(shù)前2.5±0.5 2.2±0.4 2.4±0.3術(shù)后1 d 5.8±0.4 5.4±0.6 5.1±0.4術(shù)后1周4.7±0.4 3.8±0.3 2.7±0.4ab術(shù)后4周3.2±0.3 2.5±0.3 1.6±0.2ab

本研究結(jié)果顯示，PCI術(shù)后患者血清APN和hs-CRP水平均較術(shù)前顯著升高，PCI術(shù)可能誘發(fā)了冠脈局部炎癥反應(yīng)加重，其機(jī)制可能為PCI損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等聚集，并釋放金屬蛋白酶等組織溶解酶破壞斑塊組織，從而加速炎癥因子如hs-CRP等的釋放；介入治療可導(dǎo)致局部血管AS斑塊機(jī)械破裂從而使脫落的壞死物質(zhì)及血栓進(jìn)入微循環(huán)可引起血小板聚集及激活促炎因子的分泌；異物支架可局部刺激炎癥因子的釋放等。而他汀類(lèi)藥物降低心血管事件除降脂作用外還部分依賴(lài)其抗炎作用[10-11]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[12-13]，應(yīng)用普伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈狹窄（并發(fā)高膽固醇血癥）患者的AS斑塊能起到穩(wěn)定作用，而大劑量應(yīng)用阿托伐他汀可下調(diào)冠心病患者CRP水平。目前認(rèn)為他汀類(lèi)藥物可抑制炎癥，穩(wěn)定斑塊而減少心血管事件的發(fā)生。本實(shí)驗(yàn)聯(lián)合監(jiān)測(cè)血清APN與hs-CRP在各組患者中的變化，以揭示他汀類(lèi)藥物治療PCI術(shù)患者抗炎的機(jī)制。本文研究結(jié)果表明PCI術(shù)前三組間的APN和hs-CRP濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PCI術(shù)后1周和術(shù)后4周時(shí)，與阿托伐他汀組相比，低瑞舒伐他汀組APN濃度升高，hs-CRP濃度降低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而高瑞舒伐他汀組較阿托伐他汀組和低瑞舒伐他汀組APN濃度升高更明顯，hs-CRP濃度降低更明顯。這些結(jié)果提示PCI術(shù)后患者經(jīng)他汀類(lèi)藥物治療后能有效控制其炎癥反應(yīng)，尤以瑞舒伐他汀效果明顯，他汀類(lèi)藥物可能通過(guò)降低PCI術(shù)后心血管事件的發(fā)生率而改善患者預(yù)后。

綜上所述，瑞舒伐他汀具有明顯的抗炎作用，且效果優(yōu)于阿托伐他汀，術(shù)前早期應(yīng)用瑞舒伐他汀對(duì)降低冠心病患者PCI術(shù)后心血管事件發(fā)生率具有重要的意義。

[1]Lim SY，Jeong MH，Bae EH，et al.Predictive factors of major adverse cardiac events in acute myocardial infarction patients complicated by cardiogenic shock undergoing primary percutaneous coronary intervention[J].Circ J，2005，69（2）：154-158.

[2]Serruys PW，F(xiàn)eyter P，Macaya C，et al.Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention：a randomized controlled trial[J].JAMA，2002，287（1）：3215-3222.

[3]Lusis AJ.Atherosclerosis[J].Nature，2000，407：233-241.

[4]Armstrong EJ，Morrow DA，Sabatine MS.Inflammatory biomarkers in acute coronary syndromes partⅡ：acute-phase reactants and biomarkers of endothelial cell activation[J].Circulation，2006，113：152-155.

[5]楊勝利，何秉賢，何學(xué)蘭，等.C-反應(yīng)蛋白是急性冠狀動(dòng)脈綜合征的一種危險(xiǎn)因子[J].中華心血管病雜志，2002，30（10）：618-619.

[6]梁文生，蔣衛(wèi)紅.急性冠脈綜合征患者血清脂聯(lián)素與C反應(yīng)蛋白關(guān)系的研究[J].臨床內(nèi)科雜志，2008，25（10）：676-678.

[7]Kumada M，Kihara S，Sumitsuji S，et al.Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men [J].Arterioscler ThrombVase Biol，2003，23（1）：85-89.

[8]Pischon T，Girman C，Hotamisligil GS，et al.Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men [J].JAMA，2004，291（14）：1730-1737.

[9]Ouchi N，Kihara S，Arita Y，et al.Adipocyte-derived plasma protein，adiponectin，suppresses lipid accumulation and class a scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages [J].Circulation，2001，103（8）：1057-1063.

[10]郭華濤，王雁先.瑞舒伐他汀對(duì)PCI患者血清炎性因子影響的研究[J].中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)，2011，11（5）：615-617.

[11]郝曉燕，田建會(huì)，趙暉.瑞舒伐他汀對(duì)穩(wěn)定型心絞痛PCI病人炎癥因子影響[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，46（4）：312-314.

[12]Crisby M，Nordin FG，Shah PK，et al.Pravastatin treatment increases collagen content and decreases lipid content，inflammation，metalloproteinases，and cell death in human carotid plaques [J].Circulation，2001，103（7）：926-933.

[13]Kinlay S，Timms T，Clark M，et al.Comparison of effect of intensive lipid lowering with Atorvastatin to less intensive lowering with lovastatin on C-reactive protein in patients with stable angina pectoris and inducible myocardial ischemia[J].Am J Cardiol，2002，89（10）：1205-1207.