原發(fā)性高血壓患者血壓變異性與血清TNF-α、IL-6、hs-CRP關系的研究

王家賜 劉八一 李建功

廣東省中山市中醫(yī)院綜合科，廣東 中山 528400

臨床原發(fā)性高血壓后繼發(fā)靶器官損傷的機制，一直以來都是國內(nèi)外學者研究的熱點之一。Chae等[1]研究發(fā)現(xiàn)，升高的血壓和血壓變異性（blood pressure variability，BPV）可能促進白介素在內(nèi)皮細胞中的表達并刺激炎癥反應發(fā)生，體內(nèi)炎癥標志物表達升高。大量研究表明，BPV與高血壓靶器官損傷以及心血管事件密切相關，導致心肌肥厚或頸動脈粥樣硬化等[2-3]。此外，具有更寬范圍BPV的高血壓患者比那些血壓變異程度較小者的心血管事件發(fā)生率更為頻繁[4]。目前，對于高血壓患者的血壓變異和炎癥之間的關系，尚缺乏足夠的論證，由此進行本研究以探討原發(fā)性高血壓患者中BPV和炎癥之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年8月～2010年5月在我院就診的原發(fā)高血壓患者，入選標準：3次非同日血壓均為SBP≥140 mm Hg或DBP≥90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。 排除標準：患者服用了抗高血壓藥物；繼發(fā)性高血壓，或在前3個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死等心血管事件；有臨床癥狀明顯的血管或心臟性疾病、心衰（心功能Ⅲ～Ⅳ級）、腎功能不全（血清肌酸酐≥2.5 mg/dL）、肝衰竭、未能控制的糖尿病和接受可能影響白介素血清濃度的藥物（如抗生素、他汀類藥物等）；患有急性炎癥、感染或創(chuàng)傷。所有患者均為知情同意。

1.2 動態(tài)血壓監(jiān)測及血樣收集

技術(shù)人員將袖套放在受試者的非優(yōu)勢手臂，采用動態(tài)血壓監(jiān)測儀監(jiān)測血壓，血壓監(jiān)測從上午7∶00至次日上午7∶00。監(jiān)測期間患者可從事日?；顒拥苊飧邚姸葎×一顒印討B(tài)監(jiān)測設計編程為日間每30分鐘測量1次，夜間每60 min測量1次。排除超過15%的錯誤率或丟失的記錄。血壓監(jiān)測所得參數(shù)包括日間（7∶00～24∶00）和夜間（0∶00～7∶00 ）的平均收縮壓與舒張壓及其標準差（standard deviation，s）。BPV由以下計算得出：①s；②24 h收縮和舒張壓變異系數(shù)（coefficient of variation，CV；CV=s/mean value×100%）。 所有患者均在清晨空腹靜脈穿刺采血，離心，分離血清并放入-70℃冰箱保存。

1.3 測量方法

采用雙抗體夾心ABC-ELISA法檢測血清IL-6和TNF-α水平，試劑盒購自上海森雄科技實業(yè)有限公司；免疫透射比濁法檢測hs-CRP水平，檢測儀器為OLYMPUS AU640全自動生化分析儀；試劑、校準品及質(zhì)量控制品均使用與試劑配套的產(chǎn)品，購自上?？迫A生物試劑公司。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，所有資料均以均數(shù)±標準差（）表示，在校正了其他因素后采用線性回歸分析BPV與各炎癥標志物的相關性。在調(diào)節(jié)年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙和靶標器官損傷（LVH，蛋白尿）等因素后，采用多元線性回歸分析炎癥標志物與BP或BPV相關性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 炎癥標志物與BP和BPV之間的相關性情況

共62例高血壓患者符合入組標準并且資料完整，平均年齡為（56.3±1.2）歲；男 35 例（56.5%），女 27 例（43.5%）；入選者的平均收縮壓為（160.0±2.1）mm Hg，舒張血壓為（95.2±1.1）mm Hg。如表1所示，IL-6和BP之間未見明顯相關性；日間收縮壓的s和CV都明顯與IL-6表達水平相關；TNF-α與BP，特別是與日間血壓呈正相關；hs-CRP與BP或血壓的s和CV均無明顯相關性。

2.2 多元線性回歸分析炎癥標志物與BP或BPV之間的關系

在調(diào)整年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙等影響因素后，多元線性回歸分析顯示炎癥標志物和BP或BPV之間的相關性十分明顯，日間收縮壓的 s（β=0.066，P=0.002）和年齡（β=0.025，P=0.018）均明顯正相關于 IL-6；日間舒張壓（β=0.031，P=0.002）獨立相關于 TNF-α；日間收縮壓 CV 與 IL-6、日間舒張壓CV與TNF-α的相關系數(shù) r分別為0.312、0.188見表2。

3 討論

對于BPV產(chǎn)生的確切機制，國內(nèi)外學者雖然做了大量的研究及報道，目前仍不十分清楚，炎癥反應是其中一個較為有說服力的假說。Zhang等[5]在對主動脈竇去神經(jīng)模型大鼠（SAD）抗炎及抗氧化治療后，可抑制SAD大鼠靶器官損傷的過程，同時炎癥相關因子血清水平也發(fā)生明顯改變，提示在SAD大鼠模型中，炎癥反應不僅是一種靶器官損傷機制，而且與BPV密切相關。此外，在球囊損傷后的SAD模型中可以觀察到內(nèi)皮細胞功能受損和新生內(nèi)膜形成，這意味著BPV增加，可能有助于動脈粥樣硬化的進展[6]。最近，Abramson等[7]證明在健康的成年人中，炎癥標志物也明顯和BPV呈正性相關。筆者研究發(fā)現(xiàn)，各炎癥標志物與BP或BPV有著不同的關系：日間收縮壓的s和CV都明顯與IL-6表達水平相關；TNF-α與BP，特別是與日間血壓呈正相關，提示BPV和TNF-α以及IL-6這兩個炎癥進展的關鍵因子密切相關。Bautista等[8]發(fā)現(xiàn)，在無明顯癥狀的高血壓患者中，炎癥標志物和血壓升高之間也存在相似關系。與血清IL-6或TNF-α水平相比較，CRP是一種相對較不敏感的炎癥標志物[9]。雖然有學者報道CRP水平與高血壓進展存在相關關系[10]，但本研究并未發(fā)現(xiàn)hs-CRP與BP或BPV有明顯關聯(lián)，不排除是本研究樣本量太小的緣故，而各種炎癥過程也有可能對CRP蛋白表達產(chǎn)生不同影響。從本研究結(jié)果筆者推測，炎癥標志物水平的增加使BPV增大的機理之一是CRP等炎癥因子直接參與局部和全身炎癥反應損傷血管內(nèi)皮細胞，增加內(nèi)皮素-1的釋放和上調(diào)黏附分子和趨化因子，抑制內(nèi)皮源性一氧化氮合成酶減少一氧化氮合成影響血管的舒張性，同時，炎癥介導調(diào)控血管平滑肌細胞的凋亡過程，可能在動脈粥樣硬化進程中發(fā)揮重要作用。因而，筆者推測，高血壓是炎性反應失衡的臨床表現(xiàn)之一，檢驗炎癥標志物和BPV具有一定的心血管疾病發(fā)生預測的價值[11]。在實際的臨床中，高血壓患者多合并心血管病危險因素如超重及肥胖、高膽固醇、高甘油三酯、糖尿病和高尿酸血癥等，這些危險因素均與血清炎癥標志物濃度存在正相關關系[12]，但筆者應用多元回歸分析排除這些危險因素的影響后，炎癥標志物和BP或BPV之間的相關性仍十分明顯，說明BPV及炎癥反應是與高血壓的發(fā)展有著密切關系。

表1 炎癥標志物與BP和BPV之間的相關性分析（r）

表2 多元線性回歸分析炎癥標志物與BP或BPV之間的關系

遺憾的是，由于采用橫斷面研究設計，筆者未能得出IL-6和TNF-α這兩個參數(shù)的因果關系，并且針對于自主神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)和高鹽飲食等對血壓也有很大影響的因素，筆者也未能做出評價。目前有關高血壓患者與炎癥標志物（IL-6、TNF-α和hs-CRP等）和BPV相關關系的研究報道仍十分欠缺，因而，筆者認為一個長期隨訪的后續(xù)研究或設計良好的干預研究，將進一步有助于闡明原發(fā)性高血壓的發(fā)病及發(fā)展機制，并可能為原發(fā)性高血壓人群防治提供新的思路。

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