腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸治療肝內(nèi)膽汁淤積癥30例臨床觀察

王 計(jì)，程 鵬

(1.武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)部，湖北 武漢 430060;2.咸寧學(xué)院五官醫(yī)學(xué)院)

肝內(nèi)膽汁淤積癥(IC)的主要臨床表現(xiàn)為黃疸和皮膚瘙癢，血清總膽紅素、結(jié)合膽紅素、ALP和γ-GGT均顯著增高，伴ALT和AST輕度增高，目前尚缺乏特效療法。近年來(lái)，我院消化科應(yīng)用S-腺苷蛋氨酸(思美泰)聯(lián)合熊去氧膽酸(優(yōu)思弗)治療各種肝病引起的肝內(nèi)膽汁淤積癥，并進(jìn)行臨床療效分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

56例肝內(nèi)膽汁淤積的患者，均為我院消化科2008年8月至2011年5月收治的住院病人。其中男38例，女18例，年齡23～68歲，平均44.5歲。在56例患者中，急性戊肝4例、乙型肝炎27例、藥物性肝炎12例、酒精性肝炎10例、原發(fā)性膽汁性肝硬化3例。診斷標(biāo)準(zhǔn)按2000年西安中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病分會(huì)肝病學(xué)會(huì)分會(huì)聯(lián)合修訂的病毒性肝炎防治方案和2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《非感染性肝病診療新進(jìn)展》中關(guān)于DILI、ALD及 PBC 診斷標(biāo)準(zhǔn)［1，2］。將56例患者隨機(jī)分為聯(lián)合用藥治療組(n=30)和常規(guī)保肝對(duì)照組(n=26)。治療前兩組患者性別、年齡、病程、主要癥狀與體征及實(shí)驗(yàn)室檢查等資料比較無(wú)顯著性差異(P ＞0.05)，具有均衡可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予復(fù)方甘草酸苷80mg加入10%葡萄糖注射液250ml靜脈滴注，每日1次;還原性谷胱甘肽凍干粉劑1200mg加入0.9%氯化鈉注射液100ml靜脈滴注，每日1次;丹參酮注射液30mg加入10%葡萄糖注射液250ml靜脈滴注，每日1次。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用腺苷蛋氨酸(商品名:思美泰)凍干粉劑1000mg加入5%葡萄糖注射液250ml靜脈滴注，每日1次，同時(shí)口服熊去氧膽酸(商品名:優(yōu)思弗)15 mg·kg-1·d-1，分3次口服。治療過(guò)程中，根據(jù)病情輔以利尿、補(bǔ)充多種維生素、糾正水電解質(zhì)紊亂及輸入白蛋白等對(duì)癥治療措施。療程根據(jù)患者黃疸消退情況而定，一般為4周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床癥狀與體征

包括對(duì)納差、乏力、惡心、腹脹等情況進(jìn)行觀察，并對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行瘙癢評(píng)分(Ribalta評(píng)分標(biāo)準(zhǔn))，分別于治療前和治療后各記錄1次。

1.3.2 肝功能指標(biāo)

包括血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)，分別于治療前和治療后4周各記錄1次。

1.3.3 療效判斷

顯效:主要癥狀消失或基本消失，肝功能ALT正?；蚪咏＃琓BIL及DBIL下降≥50%;有效:臨床癥狀明顯改善，ALT、TBIL及DBIL有不同程度下降;無(wú)效:TBIL及DBIL不降或上升，或病情加重者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組綜合療效比較

兩組治療4周后乏力、納差、惡心、腹脹等表現(xiàn)較治療前均有不同程度的改善，其中聯(lián)合治療組改善較對(duì)照組明顯。其中治療組顯效18例、有效10例、無(wú)效2例，總有效率93.33%(28/30);對(duì)照組顯效10例、有效7例、無(wú)效9例，總有效率65.38%。兩組總有效率比較差異有顯著性(P＜0.05)。治療后瘙癢癥狀改善情況，兩組前后變化值比較，相差有顯著意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 血清生化指標(biāo)比較

TBIL、DBIL、ALP、AST、ALT 水平在兩組治療前后均有顯著降低(P＜0.05)。治療后 TBIL、DBIL、ALP聯(lián)合治療組與常規(guī)用藥組比較也均有明顯下降(P＜0.05)，AST、ALT水平下降無(wú)顯著差異性(P ＞0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組治療前后皮膚瘙癢癥狀評(píng)分比較()

表1 兩組治療前后皮膚瘙癢癥狀評(píng)分比較()

與治療前比較，*P＜0.01;與常規(guī)用藥組比較，△P＜0.05

治療前 治療后聯(lián)合治療組 30 4.51 ±0.86 1.39 ±0.75組別 例數(shù) 評(píng)分＊△常規(guī)用藥組 26 4.25 ±0.70 2.67 ±0.69*

表2 兩組治療前后肝功能比較()

表2 兩組治療前后肝功能比較()

與治療前比較，*P＜0.05;與常規(guī)用藥組比較，△P＜0.05

TBIL(μmol/L)ALP(U/L)DBIL(μmol/L)AST(U/L)ALT(U/L)組別 例數(shù)治療前 治療后聯(lián)合組 30 182.3±15.4 58.8±14.2＊△ 127.6±50.5 64.5±18.5＊△ 168.2±40.5 68.7±18.9＊△ 265.0±56.3 35.1±24.0* 390.0±88.3 36.3±28.3治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后*對(duì)照組 26 195.3±18.6 90.2±16.7* 138.9±45.7 78.3±21.5* 172.0±34.7 103.4±20.6* 268.0±54.7 61.1±26.2* 386.5±84.3 78.3±23.2*

2.3 安全性分析

在治療過(guò)程中所有患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，所有患者均完成治療過(guò)程。

3 討論

腺苷蛋氨酸是蛋氨酸和三磷酸腺苷在腺苷蛋氨酸酶作用下產(chǎn)生的一種自然化合物，是存在人體所有組織和體液中的一種生理活性物質(zhì)，作為甲基供體(轉(zhuǎn)甲基作用)和生理性巰基化合物的前體(轉(zhuǎn)巰基作用)，參與體內(nèi)重要的生化反應(yīng)［3］。在肝內(nèi)通過(guò)使質(zhì)膜磷酸甲基化而調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜的流動(dòng)性，同時(shí)通過(guò)巰基反應(yīng)，可以促進(jìn)硫化產(chǎn)物的合成，促進(jìn)肝內(nèi)多種物質(zhì)的解毒。肝功能受損時(shí)，腺苷蛋氨酸合成下降，會(huì)影響肝細(xì)胞處理膽紅素的能力而造成肝內(nèi)膽汁淤積和肝細(xì)胞損傷。此外，腫瘤壞死因子(TNF)與肝細(xì)胞壞死有密切關(guān)系，應(yīng)用腺苷蛋氨酸可抑制TNF表達(dá)，從而降低血清TNF水平、減輕肝內(nèi)膽汁淤積和肝細(xì)胞損害程度。因此，適當(dāng)補(bǔ)充外源性腺苷蛋氨酸有助于受損肝細(xì)胞功能恢復(fù)和肝內(nèi)淤積膽汁的消退。

熊去氧膽酸是鵝去氧膽酸在17位上的差異異構(gòu)體，使之較鵝去氧膽酸及其他膽汁酸更具親水性。在肝內(nèi)膽汁淤積時(shí)，內(nèi)源性疏水膽汁酸在肝細(xì)胞及膽酸池中潴留，從而使肝細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和膜的流動(dòng)性發(fā)生改變，使肝細(xì)胞表面Na+-K+-ATP酶活力下降。熊去氧膽酸可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽汁酸與細(xì)胞膜及線粒體膜結(jié)合，使肝細(xì)胞膜上的膽固醇和磷脂不容易溶解，從而起到穩(wěn)定肝細(xì)胞膜的作用［4］。此外UDCA具有利膽作用，口服后肝細(xì)胞分泌的UDCA增多，通過(guò)增加膽汁酸的分泌刺激膽汁流量，改變膽汁酸成分，使肝細(xì)胞表面Na+-K+-ATP酶活力增強(qiáng)。熊去氧膽酸在治療淤膽時(shí)表現(xiàn)出來(lái)的肝細(xì)胞保護(hù)作用在于它的親水性，由于其表面活性弱，因此分裂、溶解膜質(zhì)的傾向性很弱，能穩(wěn)定被疏水性膽汁酸依賴性膽汁酸結(jié)合的肝細(xì)胞膜，拮抗其細(xì)胞毒性作用。它既能增加膽汁酸依賴性膽汁流，又能增加非膽汁酸依賴性膽汁流，沖洗毛細(xì)膽管，溶解膽酸，這在肝內(nèi)膽汁淤積性肝病治療中所起的作用是不可忽視的。

本觀察結(jié)果顯示，腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸治療多種不同原因所致的膽汁淤積，能有效緩解皮膚瘙癢癥狀，并能顯著改善肝臟生化指標(biāo)，且無(wú)明顯毒副作用，其安全性和耐受性較好，是目前臨床上治療肝內(nèi)膽汁淤積癥患者較為理想的方法。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)，肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案［J］.中華肝臟雜志，2000，8(6):324

［2］膽汁淤積性肝病診斷治療專家委員會(huì).膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí)［J］.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志，2009，3(4):474

［3］陸倫根.膽汁淤積性肝病的基礎(chǔ)和臨床研究現(xiàn)狀［J］.中華肝臟病雜志，2008，16(8):561

［4］Heatheote EJ.Diagnosis and management of cholestasis liver diseases［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5:776