益氣清毒化瘀法治療中晚期胃癌30例＊

熊墨年 唐曉玲 余 炅 張 進(jìn) 陳曉玲 江西省中醫(yī)藥研究院 （南昌330046）

胃癌是常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居惡性腫瘤第二位，臨床上發(fā)現(xiàn)的胃癌患者多數(shù)為中晚期，不少病人甚至喪失了手術(shù)根治的機(jī)會，預(yù)后較差。據(jù)報道，中晚期胃癌患者5年生存率僅為11.5%～22%[1]，且易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。除了爭取手術(shù)治療和化療外，中醫(yī)藥是重要的治療手段之一，它可以提高病人的生存質(zhì)量、改善癥狀、延長生存期[3]。作者對本院2006年～2008年收治的29例中晚期胃癌患者在應(yīng)用中醫(yī)益氣清毒化瘀法的同時聯(lián)合化療，并與同期28例單純化療的病人進(jìn)行對比，以觀察其治療中晚期胃癌的臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

臨床資料 本研究共入組60例，均符合衛(wèi)生部《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)病理學(xué)確診，臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期，Karnofsky評分≥50分，預(yù)計生存期＞6個月。按Doll’s臨床病例隨機(jī)表分為治療組和對照組，每組各30例。試驗過程中脫落2例，占3.33%，試驗結(jié)束后共有58例完整病例納入統(tǒng)計學(xué)處理，其中治療組30例，對照組28例。

治療組30例，其中男20例，女10例；年齡32～79歲，平均年齡64.5歲；Ⅲb期18例，Ⅳ期12例；低分化腺癌17例，管狀腺癌11例，印戒細(xì)胞癌2例；Karnofsky評分：70分5例，60分15例，50分10例；已手術(shù)17例，未手術(shù)13例。對照組28例，其中男18例，女10例；年齡31～76歲，平均年齡63.5歲；Ⅲb期17例，Ⅳ期11例；低分化腺癌17例，管狀腺癌10例，印戒細(xì)胞癌1例；Karnofsky評分：70分5例，60分14例，50分9例；已手術(shù)17例，未手術(shù)11例。

2組在性別、年齡、病理組織學(xué)、臨床分期及卡氏評分等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

治療方法 治療組采用OFL化療方案：草酸鉑130mg/m2靜脈滴注2～3h，第1d；亞葉酸鈣100mg/m2，靜脈推注，第1～5d；氟脲嘧啶300mg/m2，靜脈滴注6～8h，第1～5d，21d為1個療程。根據(jù)身體狀況一般化療2～4個療程，化療前常規(guī)使用格拉司瓊預(yù)防嘔吐，同時給予中醫(yī)益氣清毒化瘀法治療。中藥基本方為冬凌草、炒白術(shù)各15g，半枝蓮、白花蛇舌草各30g，莪術(shù)、丹參、陳皮各10g，絞股藍(lán)、藤梨根各20g，黃芪30g，隨癥加減，納呆加神曲、砂仁，腹脹加木香，便溏加薏苡仁、淮山藥，便秘加杏仁、火麻仁，呃逆加姜半夏、旋覆花、枇杷葉。1d1劑，水煎溫服，分上、下午2次服用，每次約150～200mL，化療期間盡量不間斷，如嘔吐劇烈可暫停2～3d。治療結(jié)束后亦盡可能堅持內(nèi)服中藥湯劑連續(xù)6個月以上。

對照組單純采用化療，化療方案及用藥方法同治療組。

療效標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)臨床癥狀療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行），采用積分比法評定療效，于治療前、后各評分1次。顯效：癥狀總積分比治療前積分減少≥2/3；有效：癥狀總積分比治療前積分減少≥1/3或＜2/3；無效：癥狀總積分比治療前積分減少＜1/3或者增加。顯效率加有效率即為總有效率。

實體瘤近期療效 參照世界衛(wèi)生組織《實體腫瘤近期療效的分級標(biāo)準(zhǔn)》，完全緩解（CR）：腫瘤完全消失并持續(xù)4周以上，無新病灶出現(xiàn)；部分緩解（PR）：腫瘤兩徑乘積減少50%以上，并持續(xù)4周以上，無新病灶出現(xiàn)；無變化（NC）：腫瘤兩徑乘積減少50%以下或增大25%以下，并持續(xù)4周以上，無新病灶出現(xiàn)；惡化（PD）：腫瘤兩徑乘積增大25%以上或有新病灶出現(xiàn)。其中完全緩解和部分緩解為有效。

生存質(zhì)量 根據(jù)Karnofsky活動情況分級標(biāo)準(zhǔn)評定，治療前、后各評分1次。參照WHO的標(biāo)準(zhǔn)評分，改善：療程結(jié)束后較治療前評分增加＞10分；下降：療程結(jié)束后較治療前評分減少＞10分；穩(wěn)定：療程結(jié)束后較治療前評分增加或減少＜10分。

統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合參數(shù)檢驗條件，計量資料用±s表示，采用t檢驗；不符合參數(shù)檢驗條件，采用秩和檢驗；生存率采用壽命表法統(tǒng)計，時序檢驗法比較。

治療結(jié)果 2組病例治療前后中醫(yī)臨床癥狀療效比較 治療組顯效10例，有效17例，無效3例，總有效率90.00%；對照組顯效4例，有效14例，無效10例，總有效率64.29%。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.018，P＜0.05）。

2組實體瘤近期療效比較 治療組完全緩解1例，部分緩解11例，無變化16例，惡化2例，有效率40.00%，惡化率6.70%；對照組完全緩解0例，部分緩解10例，無變化13例，惡化5例，有效率35.71%，惡化率17.86%。治療組有效率稍高于對照組，比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療組惡化率低于對照組，比較差異顯著（P＝0.002）。

2組生存質(zhì)量比較 治療組改善16例，穩(wěn)定13例，下降1例，改善率53.33%，下降率3.33%；對照組改善7例，穩(wěn)定13例，下降8例，改善率25.00%，下降率28.57%。兩組比較，治療組改善率明顯優(yōu)于對照組，且下降率遠(yuǎn)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.000，P＜0.05）。

2組血清CEA、CA19－9水平變化比較 見表1，治療前兩組血清CEA、CA19－9比較無顯著性差異（t（CEA）＝0.211，t（CA19－9）＝0.215，P＞0.05），2組分別進(jìn)行治療前后比較，治療組治療前后比較差異顯著（t（CEA）＝3.679，t（CA19－9）＝5.342，P＜0.05），對照組治療前后比較亦有顯著性差異（t（CEA）＝3.446，t（CA19－9）＝5.167，P＜0.05）；治療后，治療組與對照組比較差異顯著（t（CEA）＝2.244，t（CA19－9）＝3.196，P＜0.05）。

表1 兩組治療前后血清CEA、CA19－9比較 ±s）

表1 兩組治療前后血清CEA、CA19－9比較 ±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，▲P＜0.05

組別 n 時間 CEA（ug/L） CA19－9（ug/L）治療組 30 治療前39.53±9.21 80.31±8.09治療后 11.43±8.42△▲ 34.63±8.18△▲對照組 28 治療前 39.02±9.17 79.86±7.83治療后 16.44±8.58△ 41.28±7.63△

2組T淋巴細(xì)胞及亞群水平比較 見表2，治療組CD4/CD8值前后比較差異有顯著性（t＝3.114，P＜0.05）。對照組CD4/CD8值治療前后差異無顯著性（t＝1.056，P＞0.05）。兩組治療前CD4、CD8值，具有可比性（t（CD4）＝0.432，t（CD8）＝1.222，P＞0.05），治療后比較2組CD4值和CD4/CD8值，差異有顯著性（t（CD4）＝4.513，t（CD4）＝5.093，P＜0.05），治療組明顯高于對照組。

表2 2組T淋巴細(xì)胞亞群比較 （±s）

表2 2組T淋巴細(xì)胞亞群比較 （±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，▲P＜0.05

組別 n 時間 CD4（%） CD8（%） CD4/CD8治療組 30 治療前32.21±7.08 33.52±10.63 1.14±0.34 38.11±8.52 35.88±6.08 1.35±0.51治療后 41.39±8.31△▲ 29.86±5.76 1.69±0.47△▲對照組 28 治療前 37.19±7.64 34.02±5.47 1.29±0.35治療后

2組安全性指標(biāo)（血、尿、大便常規(guī)及潛血、ALT、BUN、Cr、心電圖、周圍神經(jīng)功能等）比較 在治療過程中，化療毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性和骨髓抑制，未見明顯的心、肝、腎毒性。治療組出現(xiàn)的白細(xì)胞下降、腹瀉、神經(jīng)毒性等毒性反應(yīng)多為I～I(xiàn)I度，且停藥后大多在2周內(nèi)恢復(fù)，好于對照組。而對照組化療毒副反應(yīng)的發(fā)生率較高，與治療組比較有顯著性差異（P＜0.05）。顯示中醫(yī)益氣清毒化瘀法能較好地減輕化療毒副反應(yīng)。

表3 2組主要不良反應(yīng)比較

2組生存情況分析 治療組中位生存期32.8個月，對照組中位生存期27.6個月。治療組第1、2、3年累計生存率分別為76.67%、63.33%、53.33%，對照組第1、2、3年累計生存率分別為72.41%、50.69%、36.21%，兩組生存率比較，第1年累計生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ21＝2.96，P＞0.05），但第2、3年累計生存率有顯著性差異（χ22＝3.98，χ23＝5.62，P＜0.05）。說明中醫(yī)益氣清毒化瘀法治療中晚期胃癌的遠(yuǎn)期療效較好。

討 論 胃癌屬于中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”、“反胃”、“癥瘕”、“積聚”、“噎膈”等范疇[4]。中醫(yī)認(rèn)為胃癌主要是由于情志不舒，飲食不節(jié)，外邪侵襲，以致脾胃功能失常，運化失司，痰凝氣滯、熱毒瘀血交阻于胃，積聚成塊。我們在長期的臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，氣虛、毒聚、瘀阻是中晚期胃癌的基本病因病機(jī)，也是胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。脾胃虛損，運化失常，則食少納呆，濕聚痰結(jié)；胃失和降則惡心嘔吐，進(jìn)食梗阻或不暢；氣機(jī)不利則上腹疼痛或痞滿、腹脹；絡(luò)道阻塞，瘀血內(nèi)阻則胃脘刺痛拒按，胃絡(luò)損傷則可見黑便；脾則氣血化生乏源，氣虛血少則面白無華，形體消瘦，體倦乏力，神疲懶言；至于舌淡紅或邊緣有齒印、少苔或剝苔，脈沉細(xì)等都是脾胃虛損的明證。因此，治療應(yīng)注重益氣清毒化瘀，“益氣”重在健脾，“脾為后天之本”，“氣血生化之源”，脾氣健運則氣血充，痰濕化，消化功能增強(qiáng)；清毒則熱毒無所留居；化瘀則經(jīng)絡(luò)暢利，正氣通達(dá)，邪有出路。又可達(dá)到“結(jié)者散之”、“留者攻之”、“血實者決之”之效。謹(jǐn)守病機(jī)，有的放矢。從而實現(xiàn)“帶瘤生存”，延長生存期，提高生活質(zhì)量的目標(biāo)。

治療組在使用OFL化療方案殺滅癌細(xì)胞的的同時，聯(lián)合中醫(yī)益氣清毒化瘀法標(biāo)本同治。方中黃芪、白術(shù)益氣健脾、扶正祛邪；冬凌草、絞股藍(lán)、藤梨根、半枝蓮、白花蛇舌草清熱解毒、抑瘤消腫；莪術(shù)、丹參活血化瘀，行氣止痛；陳皮理氣和中、燥濕化痰，諸藥合用共奏益氣清毒化瘀、扶正抑瘤之功效。本方用藥簡潔，祛邪而不傷正，補(bǔ)虛而無留邪之弊。據(jù)文獻(xiàn)報道，藤梨根、冬凌草、絞股藍(lán)、莪術(shù)、白花蛇舌草、半枝蓮等均有較強(qiáng)的抗腫瘤作用。李昊等[5]發(fā)現(xiàn)藤梨根能殺傷和誘導(dǎo)人胃低分化腺癌細(xì)胞調(diào)亡，使胃癌細(xì)胞基因譜發(fā)生改變。韓健等[6]研究發(fā)現(xiàn)冬凌草甲素能夠誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞產(chǎn)生凋亡，使細(xì)胞周期阻滯在G2/M 期。徐長福等[7]研究認(rèn)為絞股藍(lán)總皂甙的抑瘤作用主要是直接殺傷瘤細(xì)胞，也有一定的免疫活性作用。楊甲平等[8]研究發(fā)現(xiàn)莪術(shù)醇能抑制人胃癌SGC－7901細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。張杰等[9]研究發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草體外對胃癌細(xì)胞增殖有一定的抑制作用。王剛等[10]研究顯示半枝蓮體外對人胃癌細(xì)胞株具有很強(qiáng)的抗腫瘤作用。可見以上方藥不僅切合中醫(yī)病因病機(jī)，而且有充分的現(xiàn)代藥理實驗依據(jù)，值得進(jìn)一步研究。

附艦等[6]則通過體外研究發(fā)現(xiàn)藤梨根能顯著抑制及誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞增殖和凋亡。吳婕等[8]發(fā)現(xiàn)冬凌草甲素在體內(nèi)、外均可顯著抑制胃癌細(xì)胞的生長，減少移植瘤 MMP－2、MMP－9的表達(dá)。沈洪等[11]認(rèn)為莪術(shù)可能是通過抑制COX－2及其下游PGE2表達(dá)，使VEGF表達(dá)下調(diào)而產(chǎn)生一定的抑制胃癌細(xì)胞的作用。

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