HE4、CA125聯(lián)合 ROMA 在卵巢癌及盆腔良性疾病中的診斷意義

吳學煒，付光宇，王 瑞，史小芹，胡秀麗

(鄭州安圖綠科生物工程有限公司，河南 鄭州 450016)

在全世界范圍內，卵巢癌是導致婦女癌癥相關死亡中的第4大常見原因。卵巢癌早期癥狀不明顯，無成熟的早期診斷方法，因此，大多數患者在確診時已是晚期［1］。卵巢癌5 a生存率約20% ～30%。80%左右的卵巢癌患者表達CA125，約有20%卵巢癌患者不表達CA125，并且血清中CA125的敏感性與腫瘤分期有關，約有50%的Ⅰ期患者CA125升高，而Ⅳ、Ⅴ期可達到80% ～90%［2］。人附睪上皮分泌蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)在正常卵巢組織中低表達，在卵巢癌組織中過度表達，尤其在鑒別診斷良性盆腔腫瘤和卵巢癌病變時具有重要意義。HE4與CA125有相似的敏感性，與盆腔良性疾病相比，HE4對于盆腔惡性腫瘤患者的特異性更高，而且使用卵巢惡性腫瘤風險模型(risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA)可以幫助評估患上皮細胞型卵巢癌的風險性，作者綜合評估將HE4、CA125聯(lián)合ROMA在卵巢癌及盆腔良性疾病中的診斷意義。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2010年2月至2012年4月經病理學確診的患者共計203例，其中卵巢癌患者68例，年齡 38 ～83 歲，平均年齡(55.93 ±11.82)歲;盆腔良性疾病患者135例(包括子宮肌瘤32例，卵巢囊腫48例，子宮內膜異位55例)，年齡35～79歲，平均年齡(45.96±9.47)歲。隨機選取健康體檢女性40例作為健康女性對照者，年齡36～74歲，平均年齡(53.9 ±11.64)歲。

1.2 方法 所有受試對象均清晨空腹靜脈采血，置于未加抗凝劑的真空采血管中，室溫靜置15 min，離心(3000 r·min－1，10 min)后取上清，置于 －80 ℃冰箱待測。血清HE4測定ELISA試劑盒購自瑞典康乃格公司;血清CA125測定使用美國Abbott公司Architect CA125試劑盒。

1.3 判斷標準 HE4＞150 mol·L－1為陽性，CA125＞35 u·mL－1為陽性，根據康乃格HE4說明書中的用于評估絕經前和絕經后的盆腔腫瘤婦女患有上皮細胞型卵巢癌風險的惡性卵巢癌計算公式來計算每個樣本的預測指數PI。絕經前婦女:預測指數(PI)=－12.0+2.38×LN［HE4］+0.0626 × LN［CA125］，絕經后婦女:預測指數(PI)= －8.09+1.04 × LN［HE4］+0.732 ×LN［CA125］，ROMA 值(%)=exp(PI)/［1+exp(PI)］×100。

患惡性卵巢癌的風險評估計算公式用于將婦女歸以發(fā)現上皮細胞型卵巢癌的風險分組。為了保證HE4和CA125的特異性水平為75%，使用了下列臨界點。絕經前婦女:ROMA值≥12.9%=具有上皮細胞型卵巢癌的高風險性，ROMA值＜12.9%=具有上皮細胞型卵巢癌的低風險性;絕經后婦女:ROMA值≥24.7%=具有上皮細胞型卵巢癌的高風險性，ROMA值＜24.7%=具有上皮細胞型卵巢癌的低風險性。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 16.0對結果進行分析，計量數據以ˉx±s表示，比較用t檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 各組患者血清中HE4、CA125水平及ROMA值

卵巢癌組HE4、CA125水平和ROMA值高于健康對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均＜0.05)。盆腔良性疾病組CA125水平和ROMA值高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);盆腔良性疾病組HE4水平與健康組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。提示HE4單項檢測在婦科良惡性疾病鑒別診斷中有重要意義。見表1。

表1 不同患者血清中HE4、CA125和ROMA水平比較

2.2 HE4、CA125和ROMA值的敏感性和特異性比 較結果 見表2。

表2 不同患者HE4、CA125和ROMA值敏感性和特異性比較 %

3 討論

CA125是卵巢上皮性類癌的相關性抗原，由胚胎期上皮細胞所分泌，在上皮性卵巢惡性腫瘤細胞中高度表達［3］。血清CAl25是卵巢癌尤其是卵巢漿液性癌的首選標志物。但臨床實踐中發(fā)現，在早期上皮性卵巢癌中不到50%的患者CAl25水平升高，大約有20%的上皮性卵巢癌不表達CA125，但在其他婦科良性疾病及生理條件下CA125可陽性表達，進而限制了血清CA125的臨床應用。

HE4(又稱WFDC2)蛋白結構含4個二硫鍵核心區(qū)域的乳清酸性蛋白家族，HE4基因編碼一段長度為13000的蛋白，在其成熟的糖基化形式時，該蛋白相對分子質量約為20000～25000，是包含有2個WFDC結構域的單鏈［4－6］。HE4首先在附睪遠端的上皮組織中被發(fā)現，并且被認為可能是一種與精子成熟相關的蛋白抑制劑。HE4在多個正常組織(包括呼吸道和生殖道組織以及卵巢癌組織)的上皮內均有所表達。不僅在細胞水平上有所表達，分泌型HE4已經在卵巢癌患者的血清中檢測到有高水平表達［3－5，7－8］。作為診斷上皮性卵巢癌的腫瘤標志物，HE4具有無可比擬的優(yōu)越性。Havrilesky等［9］通過檢測不同分期的卵巢癌患者血清中的 HE4發(fā)現，Ⅰ、Ⅱ期的敏感性為82.70%，Ⅲ期為92.50%，特異性為 86.30%。HE4 在卵巢癌早期(Ⅰ、Ⅱ期)其診斷敏感性(64.3%)高于CA125(42.9%)，兩者聯(lián)合檢測陽性率在卵巢癌Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期高于任一單項檢測。

本研究中選取了卵巢癌組、盆腔良性疾病組與健康對照組進行血清HE4和CA125水平比較，結果顯示，卵巢癌組血清HE4、CA125水平高于健康對照組，盆腔良性疾病組血清CA125水平高于健康對照組，而HE4水平與健康對照組相近，提示HE4在盆腔良惡性疾病鑒別診斷中明顯優(yōu)于CA125。單項檢測HE4的敏感性和特異性均高于CA125，HE4和CA125聯(lián)合檢測有助于早期發(fā)現上皮性卵巢癌。絕經前HE4和CA125特異性分別是100.00%和74.53%，也說明了HE4對于卵巢癌的早期診斷具有重要意義。

本研究結果還顯示，絕經后患者ROMA值風險預測的敏感性和診斷符合率分別為88.68%和86.59%，較HE4和CA125單項都高，在臨床上可提高上皮性卵巢癌診斷的敏感度。而絕經前后，ROMA值陽性預測值分別為31.43%、90.38%，敏感性分別為73.33%、88.68%，特異性分別為 77.36%、82.76%，絕經前，CA125假陽性樣本的升高致使ROMA值的陽性預測值降低，這正說明了ROMA值為什么主要用于絕經后預測上皮性卵巢癌的原因。Molina等［2］認為HE4作為一種新的腫瘤標志物，與CA125聯(lián)合，通過ROMA方法，絕經前后陽性預測值分別44.40%、88.90%，敏感性分別為 74.10%、95.20%，特異性分別為88.90%、83.10%，與本研究結果一致［1］。

由于ROMA是應用國外患者資料建立的經驗模型，所以對于我國患者的情況，還需要結合臨床、病史對上皮性卵巢癌風險預測價值加以驗證。

［1］劉偉，李蘇宜.卵巢癌化療新進展［J］.腫瘤基礎與臨床，2006，19(6):526－528.

［2］Molina R，Escudero JM，Augé JM，et al.HE4 a novel tumour marker for ovarian cancer:comparison with CA 125 and ROMA algorithm in patients with gynaecological diseases［J］.Tumour Biol，2011，32(6):1087 －1095.

［3］But I，Gorisek B.Preoperative value of CA 125 as a reflection of tumor grade in epithelial ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol，1996，63(2):166－172.

［4］Bingle L，Singleton V，Bingle CD.The putative ovarian tumour marker gene HE4(WFDC2)，is expressed in normal tissues and undergoes complex alternative splicing to yield multiple protein isoforms［J］.Oncogene，2002，21(17):2768 －2773.

［5］Kirchhoff C，Habben I，Ivell R，et al.A major human epididymisspecific cDNA encodes a protein with sequence homology to extracellular proteinase inhibitors［J］.Biol Reprod，1991，45(2):350－357.

［6］林碧君，李波，李春仙.HE4和CA125聯(lián)檢在卵巢癌中的應用價值［J］.放射免疫學雜志，2010，23(5):564 －565.

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［8］Jacobs IJ，Menon U.Progress and challenges in screening for early detection of ovarian cancer［J］.Mol Cell Proteomics，2004，3(4):355－366.

［9］Havrilesky LJ，Whitehead CM，Rubatt JM，et al.Evaluation of biomarker panels for early stage ovarian cancer detection and monitoring for disease recurrence［J］.Gynecol Oncol，2008，110(3):374－382.