大腸癌肝轉(zhuǎn)移的分子靶向治療進(jìn)展

徐建國 綜述，張成武 審校

(1.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，青海 西寧 810001;2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810001)

大腸癌(colorectal cancer，CRC)是全球第3大惡性腫瘤，在我國是第5大常見腫瘤。目前，CRC的5 a生存率僅60%左右，肝轉(zhuǎn)移是主要的死亡原因之一。大約40%的CRC患者最終死于癌腫轉(zhuǎn)移，肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位，近50%的CRC患者會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，15% ～25%的CRC患者確診時(shí)即伴有肝轉(zhuǎn)移，另有約25%的患者將來會(huì)出現(xiàn)異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移［1］。以手術(shù)為主的綜合治療成為CRC肝轉(zhuǎn)移的規(guī)范療法。近年來，靶向治療成為腫瘤治療領(lǐng)域重要的方法，尤其是血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)和表皮生長因子受體(epidermal growthfactorreceptor，EGFR)的單克隆抗體在臨床上的廣泛應(yīng)用，使不能切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者受益?，F(xiàn)就CRC的VEGFR和EGFR單克隆抗體的分子靶向治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 作用于腫瘤區(qū)域新生血管的靶向治療

惡性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移與腫瘤區(qū)域的新生血管關(guān)系密切，腫瘤區(qū)域新生血管是腫瘤賴于生存的物質(zhì)基礎(chǔ)。VEGF在腫瘤血管形成過程中起調(diào)控作用，通過與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體結(jié)合，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分裂和遷徙促進(jìn)新生血管的形成，約50%的CRC表達(dá)并分泌VEGF［2］。因此，阻斷VEGF可抑制腫瘤新生血管形成，而VEGF抗體是抗VEGF的有效手段，通過阻斷VEGF與其受體結(jié)合，達(dá)到抑制腫瘤新生血管的形成。貝伐單抗是人源化的抗VEGF單抗，通過選擇性抑制VEGF活性，阻斷VEGF活化，抗腫瘤血管生成，延緩腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。Hurwitz等［3］開展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)比伊立替康+5-Fu/亞葉酸鈣(IFL)方案+安慰劑或貝伐單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效，將813例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者隨機(jī)給予安慰劑+IFL方案(n=411)和貝伐單抗+IFL方案(n=402)治療，結(jié)果2組有效率分別為35%和45%(P=0.004)，中位生存期分別為15.6個(gè)月和20.3 個(gè)月(P ＜0.001)，中位進(jìn)展時(shí)間分別為6.4個(gè)月和10.6 個(gè)月(P ＜0.001)，1 a生存率分別為63.4%和74.3%(P=0.001)。這些研究提示，貝伐單抗與抗腫瘤藥物聯(lián)合方案治療腫瘤，可明顯提高腫瘤患者生存率，顯著延長患者的生存期。另外，多個(gè)臨床研究［4］證實(shí)，貝伐單抗聯(lián)合5-Fu為基礎(chǔ)的化療方案治療晚期CRC較單純5-Fu為基礎(chǔ)的化療方案有更高的有效率、更長的無進(jìn)展生存期和總生存期。最重要的是，有研究［1，5］表明合理使用化療和靶向治療可使晚期CRC患者的中位生存期超過2 a，因此，美國FDA批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合5-Fu為基礎(chǔ)的化療方案用于晚期轉(zhuǎn)移性CRC的一線治療。

2 作用于腫瘤細(xì)胞的靶向治療

EGFR是一種跨膜酪氨酸激酶(TKs)受體，與外來配體結(jié)合后磷酸化，形成二聚體，激活下游信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，引起 PI3K和 MAPK通路活化，產(chǎn)生效應(yīng)。研究［6－8］發(fā)現(xiàn)，高達(dá) 65% ～70%的 CRC 過表達(dá) EGFR，且EGFR的表達(dá)與腫瘤臨床分期、淋巴結(jié)受累及范圍、血管浸潤轉(zhuǎn)移等關(guān)系密切。因此對(duì)于EGFR靶向治療，我們可以通過阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路的活化，進(jìn)而達(dá)到治療目的。當(dāng)前EGFR抑制劑主要有2類:作用于EGFR受體胞外區(qū)的單克隆抗體，如西妥昔單抗和帕尼單抗;阻斷EGFR受體胞內(nèi)酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼等，此類藥物在CRC治療中的應(yīng)用較少。

抗EGFR的單克隆抗體如西妥昔單抗和帕尼單抗，當(dāng)EGFR未被激活時(shí)，其能結(jié)合細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，通過封閉配體結(jié)合域來競爭受體結(jié)合，從而阻滯配體誘導(dǎo)的EGFR酪氨酸激酶活化［9－11］。其對(duì) EGFR的靶點(diǎn)選擇有絕對(duì)特異性，通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖(G1期阻滯)、VEGF和誘導(dǎo)腫瘤血管形成、腫瘤細(xì)胞侵襲，進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞毒類藥物和放療的抗腫瘤活性。對(duì)于EGFR酪氨酸激酶域的突變，抗EGFR單克隆抗體可與其胞外域結(jié)合，但是EGFR胞外域的突變作用還不完全清楚。另外，其還有宿主免疫應(yīng)答作用，通過其抗體依賴性細(xì)胞毒作用促進(jìn)抗EGFR單克隆抗體的抗腫瘤活性，例如西妥昔單抗，但尚無帕尼單抗的抗體依賴性細(xì)胞毒作用的報(bào)道?？笶GFR單克隆抗體和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑的作用機(jī)制并不完全重疊。兩者間可能有相關(guān)性。

西妥昔單抗是抗EGFR的人鼠嵌合型IgG1單抗，作為一種免疫球蛋白能引起機(jī)體免疫應(yīng)答，包括抗體依賴的、細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。西妥昔單抗能特異地和EGFR的胞外結(jié)構(gòu)結(jié)合，阻斷了EGF和腫瘤生長因子 α(tumor growth factor α，TGF-α)誘導(dǎo)的 TPK 系統(tǒng)的活化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。西妥昔單抗能增強(qiáng)放、化療的抗腫瘤效應(yīng)，而且化療藥物并不影響西妥昔單抗的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，使用西妥昔單抗治療CRC是安全的。最近Lenz等［12］在多中心研究中評(píng)價(jià)了西妥昔單抗作用于EGFR陽性的轉(zhuǎn)移性CRC的療效和安全性。選取的346例患者免疫組化為EGFR表達(dá)陽性，對(duì)伊立替康、奧沙利鉑及5-Fu不耐受，初始給予西妥昔單抗400 mg·m－2，隨后給予每周250 mg·m－2，治療總有效率達(dá)到12.4%，無進(jìn)展生存期和總生存期分別達(dá)到1.4個(gè)月和6.6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗的主要毒副反應(yīng)有皮疹，82.9%的患者出現(xiàn)痤瘡樣皮疹，其中發(fā)生Ⅲ度皮疹的有4.9%，皮疹的嚴(yán)重程度與西妥昔單抗的治療效果密切相關(guān)，而且療效與EGFR的表達(dá)無關(guān)，EGFR的基因拷貝數(shù)，只與患者的總生存期有關(guān)，而與療效和無進(jìn)展生存期無關(guān)。由此可見，西妥昔單抗是治療CRC的有效藥物，且患者耐受性較好［13］。研究［14］證實(shí)，西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物的聯(lián)合方案能使轉(zhuǎn)移性CRC患者受益，但是只有KRAS野生型患者才能獲益，而對(duì)KRAS突變型卻無效。因此2010年NCCN指出:所有轉(zhuǎn)移性CRC患者都應(yīng)檢測(cè)KRAS基因，KRAS基因突變者不應(yīng)給予含EGFR單抗方案治療。同時(shí)研究［15］表明，單獨(dú)使用貝伐單抗和西妥昔單抗可以增加患者的生存期，臨床上常常結(jié)合細(xì)胞毒作用藥物如卡培他濱、伊立替康和奧沙利鉑同時(shí)或依次治療，可獲得更好的療效。但是在晚期CRC治療中，在使用卡培他濱、奧沙利鉑以及貝伐單抗時(shí)再給予西妥昔單抗，不僅增加患者的毒副反應(yīng)，而且不會(huì)提高中位生存期［16］。

帕尼單抗是完全人源化的抗EGFR單抗，作用機(jī)制與西妥昔單抗相似，由于完全人源化，防止了人抗鼠抗體產(chǎn)生對(duì)患者療效的不良影響，可作為對(duì)5-Fu、奧沙利鉑或依立替康耐藥的CRC三線治療的單藥療法。在歐盟還用于治療攜帶正常野生型KRAS基因的CRC患者［17］。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)［18］中，選取了 176例轉(zhuǎn)移性CRC患者，用帕尼單抗治療的患者與得到良好支持治療的患者相比，其疾病無進(jìn)展生存期明顯延長，還發(fā)現(xiàn)帕尼單抗具有很好的耐受性，最常見的毒副反應(yīng)是皮疹。有研究［19］帕尼單抗聯(lián)合良好支持治療用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療后仍然進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效，與單一良好支持治療比較發(fā)現(xiàn)，帕尼單抗能明顯延長患者無進(jìn)展生存期，兩者的中位疾病無進(jìn)展生存時(shí)間分別為8.0周和7.3周，經(jīng)過12周隨訪，兩者的應(yīng)答率分別為10%和0%，顯示出帕尼單抗良好的耐受性，皮疹、低鎂血癥和腹瀉是最常見的毒副反應(yīng)，但是沒有患者發(fā)生其他嚴(yán)重毒副反應(yīng)。

3 展望

目前，腫瘤靶向治療的研究熱點(diǎn)主要集中于針對(duì)腫瘤細(xì)胞表面受體和腫瘤組織血管形成2個(gè)方面。但是隨著基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的應(yīng)用，越來越多的治療轉(zhuǎn)移性CRC的分子靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，同時(shí)由于腫瘤細(xì)胞的抗藥耐受性，發(fā)現(xiàn)新的靶向、開發(fā)多靶點(diǎn)靶向藥物已經(jīng)成為腫瘤靶向治療領(lǐng)域的重要發(fā)展方向。當(dāng)前基于循證醫(yī)學(xué)的個(gè)體化治療將是腫瘤治療領(lǐng)域的更高階段，靶向治療的出現(xiàn)為腫瘤的個(gè)體化治療提供了可能。

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