聚乙二醇干擾素、利巴韋林聯(lián)合治療慢性丙型肝炎的療效

朱計芬 鐘惠玲 劉細(xì)玲 許瑞榮

慢性丙型肝炎是由HCV引起的一種持續(xù)性、進(jìn)展性、隱匿性疾病，如果不能及時的進(jìn)行抗病毒治療，在20～30年后會漸漸發(fā)展成為肝硬化，甚至可能發(fā)展為肝細(xì)胞癌。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林是治療慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[1]。HCV基因型的差異是影響療效的主要因素。干擾素和細(xì)胞表面的特異性α受體相結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號傳輸通道，并激活基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)多種生物效應(yīng)[2]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月～2011年12月來我院進(jìn)行治療的68例慢性丙型肝炎患者為研究對象，男48例，女20例，年齡20～69歲，平均年齡36.9歲。患者均符合：患者血清抗HCV檢測結(jié)果陽性，HCV-RNA陽性， 在6個月內(nèi)未曾接受抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)藥物治療，無丙型肝炎以外其他與肝病相關(guān)的疾病，注射前檢查甲功、ANA均正常，戒酒、戒毒半年以上，無其他精神疾病等。

1.2 方法 將所有患者隨機(jī)分為觀察組與對照組。觀察組患者皮下注射PEGα-2b注射液，1.5μg/kg，1次/周，同時口服利巴韋林800～1000mg/d。對照組患者皮下注射普通干擾素，隔日一次，同時口服利巴韋林800～1000mg/d。在治療的過程中根據(jù)患者的白細(xì)胞總數(shù)或者中性粒細(xì)胞數(shù)下降的情況，適當(dāng)加用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行治療。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照《丙型肝炎防治指南》[3]，對療效進(jìn)行評價如下：（1）早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）：治療12周時血清HCV-RNA定性檢測陰性 （或定量檢測＜最低檢測下限）；（2）SVR：治療結(jié)束隨訪至少24周時，定性檢測HCV-RNA陰性 （或定量檢測＜最低檢測下限）。（3）無應(yīng)答（NR）：從未獲得EVR以及SVR的患者。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 本組數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理，計量資料以（±s）表示，組間比較采用均數(shù)t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者在經(jīng)過48周的治療以后，觀察組19例患者獲得早期病毒應(yīng)答，13例患者獲得SVR，2例患者無應(yīng)答。對照組10例患者獲得早期病毒應(yīng)答，6例患者獲得SVR，18例患者無應(yīng)答。兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05。詳見表1。

表1 兩組患者的病毒應(yīng)答情況（n%）

HCV基因型與肝功能變化的關(guān)系：治療前50例(73.5%)患者肝功能異常。治療后11例(16.2%)患者肝功能異常，其中，觀察組有5例(14.7%)未恢復(fù)正常，對照組有6例(17.6%)未恢復(fù)正常，兩組患者肝功能異常率比較，χ2=0.1，P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

在世界各地，約1.7億人感染丙型肝炎病毒[4]，占世界總?cè)丝诘?%，中國HCV的感染率約為3.2%，約3800萬人感染HCV[5]。目前公認(rèn)的最有效的治療方案是PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林，約50%的患者能獲得SVR。還有相當(dāng)多的患者由于各種因素的影響，不能耐受干擾素聯(lián)合利巴韋林標(biāo)準(zhǔn)治療或療效并不好，他們屬于難治性丙型肝炎患者。影響療效的因素很多，包括HCVRNA定量、CD4細(xì)胞、BMI等。干擾素使一種細(xì)胞因子受體結(jié)合干擾素的細(xì)胞膜,誘導(dǎo)多種抗病毒蛋白質(zhì),阻礙病毒核酸和蛋白質(zhì)合成,抑制病毒。干擾素和細(xì)胞表面的特異性α受體相結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號傳輸通道，并激活基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)多種生物效應(yīng)。包括抑制細(xì)胞增殖，抑制感染細(xì)胞內(nèi)的病毒復(fù)制，并具有免疫調(diào)節(jié)作用。干擾素和利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用是治療慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但不同的患者對干擾素治療的反應(yīng)差異較大，30%～60%的慢性丙型肝炎患者經(jīng)治療后不能達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答[6]，并且沒有獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者正在逐漸累加，將成為肝硬化、肝癌的高危人群。研究表明，HCV基因型的差異是影響療效的主要因素，兩組患者在經(jīng)過48周的治療以后，觀察組19例患者獲得早期病毒應(yīng)答，13例患者獲得SVR，2例患者無應(yīng)答。對照組10例患者獲得早期病毒答應(yīng)，6例患者獲得SVR，18例患者無應(yīng)答。兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05。HCV基因型與肝功能變化的關(guān)系：治療前55例(80.9%)患者肝功能異常。治療后11例(16.2%)患者肝功能異常，其中，觀察組有5例(14.7%)未恢復(fù)正常，對照組有6例(17.6%)未恢復(fù)正常，兩組患者肝功能異常率比較，χ2=0.1，P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。將聚乙二醇和干擾素共價鍵結(jié)合，可以提高干擾素的藥代動力學(xué)，防止蛋白酶降解，降低腎小球?yàn)V過性和免疫原性，由于相對分子質(zhì)量，物理和化學(xué)性能，穩(wěn)定性，血清半衰期延長，并且可以實(shí)現(xiàn)病毒繼續(xù)抑制影響，提高藥物療效。

干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎在臨床上已達(dá)成共識。但是普通干擾素由于血清半衰期較短。血藥濃度波動大，副作用較常見。病毒學(xué)持續(xù)應(yīng)答率約為20%～40%[7]，且復(fù)發(fā)率較高，約為20%。對于有些患者無效。主要表現(xiàn)為基因1、4型，難治性丙型肝炎。用聚乙二醇（PEG）的惰性、無毒、水溶性等良好的特性，將聚乙二醇和干擾素共價鍵結(jié)合的特性可以提高干擾素的生物活性，可以防止蛋白酶的降解，降低腎小球?yàn)V過和降低免疫原性。由于分子量較大，血清中的半衰期長。血藥濃度波動小，減少藥物的毒副作用，提高藥物的治療指數(shù)。綜上所述，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的療效確切、安全，及時發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)并采取適當(dāng)措施，能夠確保患者完成治療療程。

[1]Suppiah V,Moldovan M，Ahlenstiel G，et al.IL28B is associated with response to chronic Hepatitis C interferon-alpha and ribav irin herapy[J].NatGenet,2009，41(10)：l100-1104.

[2]Tanaka Y，Nishida N，Sugiyama M，et al.Gcnome-wideassociationfⅡ28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin thera py for chronic hepatitis C[J].NatGenet,2009,41(10)：1105-1109.

[3]周寶桐，范蘊(yùn)明，李德明.兩種聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療1b及6a亞型慢性丙型肝炎的療效[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報，2010,32(3)：321-323.

[4]賀振河,姜光紅.重組干擾素α-2b、病毒唑、苦參素治療26例慢性丙型肝炎療效觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2010,16(6)：144-145.

[5]周立夫，李剛，王旭.聚乙二醇干擾素α-2a與利巴韋林聯(lián)合治療慢性丙型肝炎療效[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2010,17(23)：63.

[6]于淑麗，張照華，呂卉.聚乙二醇α-2b干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎72周隨訪觀察[J].中華肝臟病雜志，2007,15(3)：231.

[7]陶劍，劉俊，普冬.干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者的療效[J].中華肝臟病雜志，2011,19(9)：683-685.