β-內(nèi)酰胺類抗生素致尿毒癥患者神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

楊志忠，毛 健，段 榮，高 美

慢性腎功能衰竭尿毒癥患者機(jī)體抵抗力明顯下降，感染已成為尿毒癥患者最主要的死亡原因之一［1］。隨著各類抗生素使用，慢性腎功能衰竭尿毒癥患者出現(xiàn)抗生素相關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)道日益增多［2-4］，其中以β-內(nèi)酰胺類抗生素對神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)最常見。筆者對2008-2010年我院36例此類患者進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年1月-2010年12月我院慢性腎功能衰竭尿毒癥患者36例，男20例，女16例，平均年齡(52±6.5)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合慢性腎功能衰竭尿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］;②行規(guī)律、維持血液透析2～3次/周、4～5 h/次，血液透析充分;③在連續(xù)靜脈注射同種抗生素2～10 d內(nèi)出現(xiàn)精神、神經(jīng)癥狀;④無神經(jīng)系統(tǒng)定位體征;經(jīng)頭顱CT或MRI檢查未見確切腦出血、腦梗死、腦水腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血及顱內(nèi)感染征象;⑤以下指標(biāo)正常:血糖，血鉀、鈉、氯、鈣、鎂等電解質(zhì)，肝功能;⑥動(dòng)脈血?dú)夥治鰺o明顯酸堿失衡;⑦血壓控制良好(110～140/60～90mmHg)。剔除標(biāo)準(zhǔn):①頭顱CT等影像學(xué)檢查異常者;②有明顯水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂者;③血糖、肝功能異常者;④有精神病及癲癎病史者;⑤尿毒癥腦病和高血壓腦病者。

36例慢性腎功能衰竭尿毒癥患者原發(fā)病:慢性腎小球腎炎12例，糖尿病腎病11例，高血壓腎病5例，多囊腎3例，慢性梗阻性腎病2例，病因不明3例。使用抗生素原因:肺部感染15例，中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)性感染8例，胃腸道感染5例，動(dòng)靜脈內(nèi)瘺感染4例，膽道感染2例，尿路感染2例。

2 方法

統(tǒng)計(jì)引起尿毒癥患者神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的β-內(nèi)酰胺類抗生素品種、劑量、療程、臨床特點(diǎn)、治療方法和轉(zhuǎn)歸。

3 結(jié)果

3.1 36例尿毒癥患者使用抗生素種類、劑量及療程 見表1。

表1 36例尿毒癥患者使用抗生素種類、劑量及療程

3.2 36例尿毒癥患者神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)常見臨床癥狀 見表2。

表2 36例尿毒癥患者神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)常見臨床癥狀

3.3 治療及轉(zhuǎn)歸 治療:立即停用相關(guān)抗生素，若仍需使用則更換為其他種類抗生素。其中表現(xiàn)為肢體震顫、興奮、失眠、譫妄、狂躁者給予地西泮10 mg或氟哌啶醇5 mg肌注鎮(zhèn)靜;5例狂躁、8例譫妄鎮(zhèn)靜效果不理想患者，加用HA-230樹脂血液灌流器行1～3次血液灌流聯(lián)合血液透析治療，2～3 h/次;另有16例患者行1～2次血液灌流聯(lián)合血液透析治療。轉(zhuǎn)歸:31例于治療1～2 d后癥狀減輕，3～5 d后癥狀消失;3例于3～5 d后癥狀減輕，7 d后癥狀消失;2例因經(jīng)濟(jì)原因放棄治療，自動(dòng)出院后死亡。

4 討論

慢性腎功能不全患者腎小球?yàn)V過率隨著腎功能損害加重呈進(jìn)行性下降，導(dǎo)致腎臟對藥物清除率降低。尿毒癥時(shí)，腎臟對藥物清除率明顯降低，容易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)潴留，引起藥物中毒。β-內(nèi)酰胺類抗生素導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，可根據(jù)尿毒癥患者既往無神經(jīng)、精神病史，且規(guī)律透析期間靜脈注射抗生素后出現(xiàn)神經(jīng)、精神癥狀，經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)查體、實(shí)驗(yàn)室、腦電圖、頭顱CT及MRI等檢查，排除全身性疾病及其他代謝性疾病的神經(jīng)系統(tǒng)損害，即可診斷。

β-內(nèi)酰胺類抗生素致尿毒癥患者神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的機(jī)制尚不清楚，有以下幾種假說:①Sugimoto等［6］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，頭孢菌素導(dǎo)致驚厥主要通過抑制γ-氨基丁酸(GABA)受體功能，而不是通過N-甲基-D-天(門)冬氨酸(NMDA)受體促進(jìn)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的作用導(dǎo)致驚厥的發(fā)生，并抑制其他神經(jīng)遞質(zhì)導(dǎo)致突觸水平傳導(dǎo)下降。②尿毒癥患者腎小球?yàn)V過率降低，腎小管分泌排泄作用減弱，藥物排泄慢，導(dǎo)致抗生素在血液中濃度過高，進(jìn)入神經(jīng)中樞，一定程度上抑制了中樞遞質(zhì)氨基酸的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，使靜息膜電位降低，導(dǎo)致精神異常、驚厥、昏迷等中樞中毒反應(yīng)。通過以上機(jī)制，使神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，臨床上出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。③β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類明顯的致癲癎作用與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，c-2側(cè)鏈中的氨基是致癇的主要因素，其致癇機(jī)制均為抑制神經(jīng)元GABA受體與GABA結(jié)合，從而使神經(jīng)元的興奮性增強(qiáng)［7］。

本組患者有以下臨床特點(diǎn):①均為慢性腎功能衰竭尿毒癥患者，腎功能嚴(yán)重受損;②于靜脈注射β-內(nèi)酰胺類抗生素2～10 d后發(fā)病，用藥劑量越大，發(fā)病時(shí)間越早，癥狀越重，預(yù)后越差;③臨床表現(xiàn)以肢體震顫最常見，其次為興奮、失眠、譫妄及淡漠，重癥患者出現(xiàn)狂躁、昏迷、癲癎樣抽搐;④頭孢吡肟、頭孢他啶在體內(nèi)不經(jīng)肝臟代謝，而以原型經(jīng)腎臟排泄，更易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng);⑤老年患者、低體重、營養(yǎng)不良者發(fā)生率高;⑥輕癥患者停藥后癥狀在2～3 d緩解，重癥患者單純血液透析治療效果不佳，血液灌流聯(lián)合血液透析治療1～3次后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

β-內(nèi)酰胺類抗生素不良反應(yīng)的預(yù)防和處理:①嚴(yán)格掌握抗生素應(yīng)用適應(yīng)證，按腎小球?yàn)V過率合理減量使用或延長給藥間期;②尿毒癥患者應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗生素后，一旦出現(xiàn)神經(jīng)、精神癥狀，要高度警惕其神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，及時(shí)停藥;③給予鎮(zhèn)靜等對癥處理;④血液灌流聯(lián)合血液透析治療效果明顯。本研究顯示，早期診斷、及時(shí)停藥、血液灌流聯(lián)合血液透析是治療β-內(nèi)酰胺類抗生素致尿毒癥患者神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的關(guān)鍵措施。

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