依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療高齡患者糖尿病周圍神經(jīng)病變

余 武，李德梅，蔡莉莉

糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病主要慢性并發(fā)癥之一，患病率約為28%～90%［1］，高齡、糖尿病病程長(zhǎng)的患者患病率更高。該病后期可給患者帶來(lái)巨大痛苦，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。目前，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，故亦無(wú)特效治療。我科采用依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療高齡患者DPN，療效理想，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)診斷標(biāo)準(zhǔn)的高齡糖尿病患者，神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查示神經(jīng)傳導(dǎo)障礙，排除其他原因引起的周圍神經(jīng)病變，伴有TCSS評(píng)分≥9分的中、重度DPN患者。

1.2 TCSS評(píng)分 TCSS評(píng)分于2001年由Perkins及Bril等提出，包括神經(jīng)癥狀評(píng)分、神經(jīng)反射評(píng)分及感覺(jué)功能檢查評(píng)分3部分。神經(jīng)癥狀包括足部疼痛、發(fā)麻、針刺感、無(wú)力、共濟(jì)失調(diào)、上肢癥狀等，正常計(jì)0分，存在相應(yīng)癥狀計(jì)1分，最高6分;神經(jīng)反射包括踝反射、膝反射，為雙側(cè)計(jì)分，正常計(jì)0分，減弱計(jì)1分，消失計(jì)2分，最高8分;感覺(jué)功能檢查包括針刺覺(jué)、溫度覺(jué)、輕觸覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)、位置覺(jué)等，正常0分，異常1分，最高5分，全部最高總分19分。2002年TCSS評(píng)分分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，0～5分者不存在DPN，6～8分者為輕度DPN，9～11分者為中度DPN，12～19分者為重度DPN。

1.3 臨床資料 選取2009年12月-2012年2月在我科住院的100例高齡DPN患者，按住院時(shí)間順序隨機(jī)分為2組，每組50例，兩組一般情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，見表1)。

1.4 給藥方法 所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者均在常規(guī)控制血糖治療(包括糖尿病教育、飲食及運(yùn)動(dòng)、胰島素或口服降糖藥控制血糖等)的基礎(chǔ)上進(jìn)行相同方案的抗血小板、調(diào)脂治療，血糖控制滿意(空腹≤8.0mmol/L，餐后2 h≤10.0mmol/L)后即予以血栓通針0.5 g加入0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1次/d，療程15 d。同時(shí)，兩組均口服甲鈷胺(江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)，商品名:奇信)0.5 mg/次，3次/d;而治療組同時(shí)口服依帕司他(江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)，商品名:唐林)50 mg/次，3次/d。15 d后患者繼續(xù)住院或出院口服藥物治療，療程均為12周。

表1 兩組治療前一般資料比較()

表1 兩組治療前一般資料比較()

組別 男/女 年齡(歲) DM病程(年) DPN病程(年) HBA1c(%)治療組42/8 80.3±5.0 22.2±5.9 11.9±4.7 7.9±0.844/6 82.1±5.4 20.5±6.3 12.8±5.2 8.2±1.0對(duì)照組

1.5 數(shù)據(jù)采集 治療前后均由兩名主治醫(yī)師(固定)對(duì)患者進(jìn)行TCSS評(píng)分，然后取平均值;保持室溫在24～28℃，采用丹麥維迪公司Keypoint型肌電圖誘發(fā)電位儀測(cè)定所有患者雙側(cè)腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MCV)和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 由于目前通過(guò)TCSS評(píng)分及神經(jīng)傳導(dǎo)速度判斷臨床治療顯效、有效、無(wú)效均無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，故本研究均對(duì)各組患者所測(cè)具體數(shù)值行統(tǒng)計(jì)分析判斷治療效果。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組TCSS評(píng)分及神經(jīng)傳導(dǎo)速度兩組治療前、后TCSS評(píng)分見表2，神經(jīng)傳導(dǎo)速度見表3。兩組治療前TCSS評(píng)分及神經(jīng)傳導(dǎo)速度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療12周后TCSS評(píng)分及神經(jīng)傳導(dǎo)速度均明顯好轉(zhuǎn)(P＜0.05、P＜0.01)，治療組改善更明顯，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，P＜0.01)。

表2 兩組治療前后TCSS評(píng)分(，分)

表2 兩組治療前后TCSS評(píng)分(，分)

注:與治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對(duì)照組比較，△P＜0.05

分組 例數(shù) 治療前 治療后治療組 50 13.9±3.7 9.7±3.3＊＊△對(duì)照組 50 12.6±3.1 11.4±2.5*

表3 兩組治療前后腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度(，m/s)

表3 兩組治療前后腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度(，m/s)

注:與治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對(duì)照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

2.2 藥物不良反應(yīng) 兩組均無(wú)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

目前，DPN的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，現(xiàn)有研究表明，其發(fā)生發(fā)展主要與高血糖引起的代謝異常、血管損傷、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙、氧化應(yīng)激、免疫異常及遺傳因素等有關(guān)［1-2］，是上述各因素共同作用的結(jié)果。早期以代謝異常為主，后期血管因素作用較大。其中，多元醇、肌醇代謝異常目前是DPN發(fā)病比較認(rèn)可的機(jī)制之一。高血糖激活Schwann細(xì)胞內(nèi)醛糖還原酶，過(guò)多的葡萄糖被催化生成山梨醇，后者經(jīng)山梨醇脫氫酶轉(zhuǎn)化為果糖。由于神經(jīng)組織中缺乏果糖激酶，不能代謝果糖，山梨醇及果糖在周圍神經(jīng)大量沉積，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高，發(fā)生細(xì)胞腫脹、變性、壞死，神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸突變性［1］。葡萄糖與肌醇結(jié)構(gòu)非常相似，可競(jìng)爭(zhēng)抑制神經(jīng)組織攝取肌醇。肌醇是合成磷脂酰肌醇的底物，而后者是神經(jīng)髓鞘的重要成分之一。同時(shí)，肌醇減少降低Na+-K+-ATP酶活性，導(dǎo)致神經(jīng)組織中Na+依賴的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)異常，進(jìn)而引起神經(jīng)功能障礙及軸突變性。

依帕司他為可逆性的醛糖還原酶非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，對(duì)醛糖還原酶具有選擇性抑制作用［3］。臨床研究表明，該藥能抑制糖尿病周圍神經(jīng)病變患者紅細(xì)胞中山梨醇的積累［4］，改善患者自覺(jué)癥狀和神經(jīng)功能障礙。動(dòng)物研究表明，其可顯著抑制糖尿病模型大鼠的坐骨神經(jīng)、紅細(xì)胞、視網(wǎng)膜中山梨醇的積累，提高其運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和自主神經(jīng)功能，在神經(jīng)形態(tài)學(xué)上可改善軸突流異常，增加其坐骨神經(jīng)中有髓神經(jīng)纖維密度、腓腸神經(jīng)髓鞘厚度、軸突面積、軸突圓柱率。此外，可改善模型動(dòng)物坐骨神經(jīng)血流量，并使其肌醇含量上升。甲鈷胺為內(nèi)源性輔酶B12，為甲硫氨酸合成酶的輔酶，進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞后，通過(guò)甲基轉(zhuǎn)換反應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白及卵磷脂等的合成代謝，促進(jìn)軸索內(nèi)輸送和軸索的再生以及髓鞘的形成，從而修復(fù)受損的神經(jīng)組織，改善DPN癥狀，增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度［5-6］。本研究針對(duì)DPN發(fā)病的重要機(jī)制采用依帕司他及甲鈷胺治療DPN，治療后兩組TCSS評(píng)分及雙側(cè)腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度均顯著好轉(zhuǎn)，而治療組較對(duì)照組改善更明顯，提示依帕司他及甲鈷胺均能有效治療DPN，因二者治療DPN的機(jī)制不同，故二者聯(lián)合治療血管因素較大、代謝異常因素參與的高齡、病程長(zhǎng)的中重度DPN患者亦取得了比較理想的臨床療效。同時(shí)，本研究中，兩組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加幅度較文獻(xiàn)［7-9］報(bào)道的增加幅度低，考慮與本組研究對(duì)象均為高齡患者、糖尿病病程長(zhǎng)、并發(fā)DPN時(shí)間長(zhǎng)、DPN程度重、啟用依帕司他及甲鈷胺治療的時(shí)間相對(duì)DPN病程太晚等有關(guān)，提示對(duì)相對(duì)年輕、DPN病程短、DPN程度輕的患者，及時(shí)加用依帕司他及甲鈷胺治療可能取得更好的臨床療效，但有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

［1］陳灝珠，林果為.實(shí)用內(nèi)科學(xué)［M］.第13版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:1049-1052.

［2］葉禮紅，肖佐環(huán)，舒曉春，等.杏丁注射液聯(lián)合甲鈷銨治療糖尿病周圍神經(jīng)病變52例臨床觀察［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2009，4(10):762-763.

［3］魏岱林.許娟.依帕司他對(duì)早期糖尿病腎病患者尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶與β2微球蛋白水平的影響［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2011，6(7):800-801.

［4］魯紅云，舒曉春，孫遼，等.依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床觀察［J］.中國(guó)醫(yī)師雜志，2008，10(10):1417-1418.

［5］周琳，陳菊萍，王丹丹，等.甲鈷胺聯(lián)合前列地爾治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察［J］.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2011，18(3):365-366.

［6］梁德堅(jiān)，羅君玲，朱少文.紅花注射液聯(lián)合甲鈷胺注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床觀察［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2010，5(3):227-228.

［7］夏彩霞，張廣穎，楊俐.依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察［J］.中國(guó)誤診學(xué)雜志，2011，11(34):8430-8431.

［8］奚惠娟.依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床與神經(jīng)電生理分析［J］.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15(24):104-106.

［9］劉鵬，王尚珍，魏學(xué)娟，等.甲鈷胺聯(lián)合依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床觀察［J］.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2012，15(4):15-17.