唑來磷酸、沙利度胺聯(lián)合治療難治型多發(fā)性骨髓瘤的療效觀察

李波 竇芳

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是最常見的一種惡性漿細(xì)胞疾病，多發(fā)于老年患者。本研究的對(duì)象為對(duì)細(xì)胞毒藥物和類固醇治療無效的活動(dòng)性骨髓瘤耐藥病例。選用唑來磷酸加沙利度胺對(duì)其繼續(xù)治療符合非細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物的要求。筆者所在醫(yī)院2006-2011年應(yīng)用唑來磷酸、沙利度胺聯(lián)合治療難治型多發(fā)性骨髓瘤并取得良好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006年9月-2011年9月住院及門診的初發(fā)MM患者26例，既往曾接受常規(guī)化療但證實(shí)無效。X線檢查證實(shí)均存在進(jìn)行性骨損害。其中男16例，女10例，年齡35~87歲，平均61.5歲。M蛋白IgGk 6例，IgGl 4例，IgAk 4例，IgAl 6例，BJI 6例；分期IIIA 18例；IIIB 8例(根據(jù) Durie-Salmon標(biāo)準(zhǔn))；M蛋白定量IgG:(45.2±18.7)g/L；IgA:(38.9±9.8)g/L；血紅蛋白水平(96.0±9.0)g/L，血小板計(jì)數(shù) (142.0±68.5)×109/L，骨髓漿細(xì)胞數(shù)(37.4±18.2)%，血鈣(9.9±1.7)mg/dL，β2-微球蛋白(7.2±2.3)mg/L。

1.2 治療方法 唑來磷酸劑量為每28天4 mg(靜脈滴注)。沙利度胺起始劑量為50 mg/d，睡前服用一周，以后逐漸增加至200 mg/d。對(duì)一些副反應(yīng)明顯不能耐受的患者，藥物劑量減低至50~150 mg/d。治療時(shí)間為3~36周，平均12.4周。

1.3 診斷及療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(第三版)》[1]。療效分為部分緩解、進(jìn)步、無效，以部分緩解和進(jìn)步合計(jì)總有效率。部分緩解：血清或尿中M蛋白比治療前減少50%以上。進(jìn)步：血清或尿中M蛋白減少20%~50%。無效：未達(dá)進(jìn)步標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 毒副反應(yīng)評(píng)價(jià) 參照抗癌藥物不良反應(yīng)WHO分度標(biāo)準(zhǔn)[2]。

2 結(jié)果

26例患者中14例對(duì)唑來磷酸聯(lián)合沙利度胺的治療有良好反應(yīng)，其中部分緩解8例，進(jìn)步6例。獲得療效的時(shí)間多在第4~8周，14例反應(yīng)良好者中12例均在此時(shí)間內(nèi)取得療效。M蛋白的下降、骨髓中漿細(xì)胞水平的減少同時(shí)伴有外周血血紅蛋白升高，見圖1、圖2、圖3。治療至第4~12周時(shí)，在未增加其他治療的情況下，患者出現(xiàn)粒細(xì)胞及血小板水平的輕度下降。同期的骨髓檢查顯示，除漿細(xì)胞計(jì)數(shù)下降外，亦存在骨髓細(xì)胞增殖程度的降低。整個(gè)治療過程未觀察到β2-微球蛋白水平的下降。11例對(duì)治療無反應(yīng)(兩月內(nèi)死于病情惡化)，1例女性患者于18周后死亡。18例患者出現(xiàn)副反應(yīng)，且均與沙利度胺有關(guān)，見表1。

圖1 治療中單克隆Bence-Jones型蛋白水平的變化

圖2 治療中漿細(xì)胞比例的變化

圖3 治療中血紅蛋白水平的變化

表1 沙利度胺有關(guān)的副作用

3 討論

沙利度胺為治療難治型多發(fā)性骨髓瘤帶來了突破，有效率可達(dá)30%~50%[3]。有報(bào)道認(rèn)為，在聯(lián)合化療時(shí)，小劑量沙利度胺的療效與推薦劑量相比效果相同而副作用明顯減少。唑來膦酸在目前臨床常用的雙膦酸鹽類藥物中藥理活性最強(qiáng)，其作用效力遠(yuǎn)強(qiáng)于帕米膦酸二鈉、氯屈膦酸二鈉和依班膦酸。體外實(shí)驗(yàn)表明，其抗骨吸收作用是帕米膦酸鹽的200倍，氯屈膦酸鹽的2000倍。杜遵民等[4]報(bào)道唑來膦酸單藥治療多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致的骨痛，止痛效果切實(shí)有效，且有降血鈣作用，耐受性好。因此，聯(lián)合運(yùn)用小劑量沙利度胺和唑來磷酸有望使二者的抗腫瘤作用得到協(xié)同，得到比單用沙利度胺更好的療效。本研究所觀察的病例較少，尚不具備廣泛意義，但結(jié)果令人鼓舞。所得到的54%的有效率略高于文獻(xiàn)報(bào)道。值得注意的是，是否采用此方案應(yīng)考慮沙利度胺的起效時(shí)間(最短4周)。在本研究中，80%的有效反應(yīng)出現(xiàn)在治療3個(gè)月左右，而11名患者在治療開始后兩月內(nèi)即因疾病進(jìn)展而死亡。因此，該方案適用于預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于3個(gè)月的病例。另據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，唑來磷酸有肌痛、過敏反應(yīng)、低血鈣和發(fā)熱等副作用，但不影響患者的一般狀況，也無需藥物治療[5]，但本研究中并未觀察到上述現(xiàn)象。

綜上所述，唑來磷酸和沙利度胺聯(lián)合用藥對(duì)于治療無效和復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤是一種值得探索的治療方案。適應(yīng)證為復(fù)發(fā)性合并進(jìn)行性骨破壞，但預(yù)計(jì)生存期長(zhǎng)于沙利度胺起效時(shí)間(3個(gè)月左右)的耐藥型病例。

[1]張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].第3版.北京:科技出版社，2007:232-235.

[2]孫燕，周際昌.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)[M].第4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003:102-104.

[3]Gareth J M，Krishnan B J， Matthew J， et al. Advances in oral therapy for multiple myeloma[J].lancet oncol， 2006，7(10):316-325.

[4]杜遵民，賈海鵬.唑來膦酸聯(lián)合VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤骨痛[J].臨床醫(yī)學(xué)，2011，31(4)：60-61

[5]Rosen LS， Gordon D， Kaminski M， et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients withbreast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase Ⅲ，double - blind，comparative trial[J]. Cancer J，2001，7(5): 377-387.