恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床觀察

周 洪

目前，全球約有3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）[1]。在我國，又以乙型肝炎病毒感染為主，每年約有30萬人死于與乙型肝炎有關(guān)的肝臟疾病[2]。肝硬化是一種常見的影響全身的慢性疾病，研究表明，乙型肝炎肝硬化患者均存在不同程序的HBV復(fù)制，抑制病毒復(fù)制是控制病情進(jìn)展的關(guān)鍵[3]。我院服務(wù)區(qū)域?yàn)闈h水流域，不但是乙型肝炎高發(fā)區(qū)，由于文化、經(jīng)濟(jì)原因，患者對(duì)抗病毒治療的依從性較差，而對(duì)綜合治療依從性較好。為掌握抗病毒治療對(duì)乙型肝炎肝硬化預(yù)后的影響，近一年來，我科在綜合護(hù)肝，加強(qiáng)支持治療，預(yù)防并發(fā)癥的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用恩替卡韋（entecavir，ETV）治療失化償期乙型肝炎肝硬化患者15例，取得了較好效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、一般資料 選取2010年1月～2011年1月我科住院的失代償期乙型肝炎肝硬化患者30例，男25例，女5例，平均年齡45歲。診斷符合2005年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)[4]。入院時(shí)均未給予抗病毒治療。均無肝性腦病、消化道出血和電解質(zhì)紊亂。將患者隨機(jī)分為兩組，兩組入院時(shí)血清膽紅素（SB）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）、白蛋白（ALB）和HBV DNA定量等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無顯著性（P＞0.05）。

二、治療方法 兩組均給予促肝細(xì)胞生長素，輸新鮮血漿、白蛋白，應(yīng)用利尿劑，預(yù)防并發(fā)癥等。治療組加用恩替卡韋膠囊（博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司）0.5mg口服，每日1次，觀察1年。

三、觀察指標(biāo) 采用迪瑞Cs-800B全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能；常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)、凝血功能指標(biāo)；應(yīng)用熒光定量PCR法（羅氏公司 Lightcycler熒光定量PCR分析儀和上海復(fù)興實(shí)業(yè)公司提供的試劑盒）檢測(cè)HBV DNA。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用x2檢驗(yàn)和U檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有顯著性。

結(jié)果

一、兩組患者治療12周和52周血生化指標(biāo)的比較 見表1。

表1 兩組患者主要生化學(xué)指標(biāo)（±s）的比較

表1 兩組患者主要生化學(xué)指標(biāo)（±s）的比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù) ALT（U/L） TBIL（μmol/L） ALB（g/L） PTA（%）治療前 15 135.6±22.5 58.6±16.2 23.5±5.28 44.3±9.5治療組12周 15 80.2±15.6① 50.2±15.3 32.7±1.3① 48.4±10.352周 14 33.6±20.1① 37.2±15.9 34.9±1.9① 55.6±14.8①治療前 15 145.1±20.5 60.2±18.9 28.3±1.7 45.1±10.7對(duì)照組12 周 14 130.3±13.5 55.7±16.2 29.6±1.6 46.3±12.452 周 8 110.6±20.4 50.8±19.4 30.8±1.8 48.3±12.8

二、患者轉(zhuǎn)歸 在治療52周時(shí)，治療組死亡1例（6.7%）；對(duì)照組有10例患者病情反復(fù)發(fā)作，其中7例（46.7%，P＜0.05）病情進(jìn)行性惡化，最終死于上消化道出血和肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥。

討論

慢性乙型肝炎可向肝硬化發(fā)展[5，6]。其發(fā)生機(jī)制為感染的HBV在肝細(xì)胞內(nèi)持續(xù)復(fù)制，通過機(jī)體的免疫機(jī)制導(dǎo)致肝組織內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤，釋放大量細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)，在清除病毒的同時(shí)使肝細(xì)胞變性壞死，病變反復(fù)，持續(xù)發(fā)展使肝實(shí)質(zhì)不斷被破壞，纖維組織增生，膠原沉積，肝細(xì)胞再生結(jié)節(jié)形成，最后形成肝硬化，由代償期進(jìn)展至失代償期。失代償期肝硬化屬于肝病的晚期，并發(fā)癥多，預(yù)后差。有報(bào)道5年生存率僅為14%，其中有乙型肝炎病毒復(fù)制的患者病情進(jìn)展更快，病死率更高，肝移植是最好的治療方法。但是大部分患者受條件限制不能進(jìn)行肝移植，而內(nèi)科綜合治療很難阻止病情進(jìn)展。因此，乙型肝炎肝硬化應(yīng)給予病因治療，以保護(hù)正常的肝組織避免繼續(xù)被破壞。當(dāng)前，指南推薦該病需在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上加用抗病毒治療[7，8]。所以，失代償期肝硬化治療的關(guān)鍵是持續(xù)抑制HBV復(fù)制[9]，改善肝功能，降低并發(fā)癥的發(fā)生[10]。

現(xiàn)已證實(shí)，HBV持續(xù)復(fù)制可使肝臟炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，是乙型肝炎肝硬化發(fā)生、發(fā)展及癌變的促發(fā)因素，而抑制病毒復(fù)制則可能使病變處于靜息狀態(tài)或停止發(fā)展[11，12]。干擾素應(yīng)用是禁忌，核苷類藥品療效肯定。恩替卡韋作為一個(gè)獲批準(zhǔn)的口服抗HBV藥物，是目前最強(qiáng)的抗病毒藥物[13]，抗病毒活性比其它核苷類似物強(qiáng)300倍以上，抑制病毒的能力優(yōu)于同類藥物[14]，而且其耐藥率遠(yuǎn)低于其它核苷類藥物，是治療失代償期乙型肝炎肝硬化的良好選擇[15]。恩替卡韋作用于乙型肝炎病毒復(fù)制的啟動(dòng)、逆轉(zhuǎn)錄和DNA正鏈合成，阻斷HBV復(fù)制，從而避免受HBV感染的肝細(xì)胞繼續(xù)發(fā)生免疫損傷。

ETV具有很強(qiáng)的抗HBV作用，對(duì)HBV DNA復(fù)制的起始、逆轉(zhuǎn)錄和DNA正鏈合成等3個(gè)階段均起抑制作用，作用靶子是HBV DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶，通過抑制這些酶，從而抑制前基因RNA逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制HBV DNA負(fù)鏈，進(jìn)而抑制正鏈的合成，從而阻斷HBV DNA的裝配和延伸。ETV經(jīng)口服吸收進(jìn)入肝細(xì)胞后，通過磷酸化作用形成單磷酸鹽、二磷酸鹽和三磷酸鹽，它們（主要為ETV三磷酸鹽）是ETV在肝細(xì)胞內(nèi)抑制HBV DNA聚合酶的活性形式。恩替卡韋三磷酸的半衰期為14～15h，作用較持久。對(duì)HBV DNA的起始、逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制負(fù)鏈和正鏈合成3個(gè)步驟的平均抑制濃度分別為0.30，0.32和0.18nmol.L-1，而三磷酸拉米呋啶的平均抑制濃度分別為＞400，1.44和3.94nmol.L-1。三磷酸恩替卡韋對(duì)HBV野生株的半數(shù)抑制濃度（IC50）為（0.43±0.06）nmol.L-1，對(duì)YMDD變異株M550V，L526M和V5531的ICSo分別為（4.2±1.3），（0.67±0.09）和（0.54±0.08）nmol.L-1。ETV比其他核苷類似物，如LAM和泛昔洛韋等更易磷酸化，而這可能是其對(duì)HBV有高活性的原因之一。ETV口服吸收良好，生物利用度高，達(dá)峰時(shí)間（Tmax，中位數(shù)）為0.63～1h?？诜?.5mg后峰濃度（Cmax）為 4.3～6.7ng.mL.L-1，Auc 為 15～17.8ng.h-1.ml-1，腎清除率（CL）為 360.03～376.37mL.min-1。在 0.1～1mg劑量范圍內(nèi)，在服藥后5～10d達(dá)到穩(wěn)態(tài)分布，Auc和Cmax與劑量呈線性關(guān)系，CL和Tmax與劑量無關(guān)。多劑給藥，穩(wěn)態(tài)時(shí)Auc與首劑時(shí)Auc之比約為≥2，按此累積比計(jì)算，ETV的有效血漿半衰期為20～24h。進(jìn)食會(huì)降低ETV血藥濃度的峰值，特別是高脂餐可使Cmax下降51%，Auc下降21%。

在本研究中，治療12周和52周時(shí)，治療組患者ALT水平低于對(duì)照組，Alb及PTA（%）水平高于對(duì)照組。本組資料表明，聯(lián)合應(yīng)用恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化1年后療效顯著，能明顯改善肝功能，改善患者生活質(zhì)量，延長其生存期。治療52周未見耐藥發(fā)生，且對(duì)恩替卡韋耐受性良好，未見明顯的不良反應(yīng)。所以對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化患者，為了迅速控制肝臟病情，防止出現(xiàn)肝功能進(jìn)一步惡化，在患者知情同意基礎(chǔ)上應(yīng)用恩替卡韋，起效快，作用強(qiáng)，崦且降低了耐藥風(fēng)險(xiǎn)，從而提高生活質(zhì)量延長生存時(shí)間。恩替卡韋長期治療不僅可持續(xù)抑制HBV DNA復(fù)制，同時(shí)患者可獲得組織學(xué)持續(xù)改善和肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。對(duì)于失代償期乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)終身服藥，其遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步探討。

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