恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療活動性乙型肝炎肝硬化療效觀察

馬愛玲 鞏建華

活動性乙型肝炎肝硬化表現(xiàn)為病毒持續(xù)復(fù)制和肝臟炎癥持續(xù)活動，肝功能反復(fù)異常，預(yù)后差。新一代核苷類藥物恩替卡韋（ETV）能夠快速抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，且耐藥率低。恩替卡韋的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示對慢性乙型肝炎有很好的療效[1]。肝纖維化是慢性肝病發(fā)展為肝硬化的中間環(huán)節(jié)，阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化是目前研究的重點(diǎn)。在抗病毒基礎(chǔ)上抗肝纖維化是治療肝硬化的關(guān)鍵。中藥安絡(luò)化纖丸在肝纖維化防治方面顯示出良好的前景。我們在綜合保肝治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療活動性乙型肝炎肝硬化患者，取得了理想的療效，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料 選擇2007年10月至2009年6月期間我院就診的活動性乙型肝炎肝硬化患者96例，男62例，女34例，平均年齡54.9±17.3歲。Child-Pugh A級32例、B級52例、C級12例，伴自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎8例。診斷符合2005年12月公布的《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)[2]及2006年《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[3]?；颊呶唇邮苓^抗病毒治療，HBsAg和HBeAg陽性持續(xù)6個月以上，HBV DNA載量＞1×105copies/ml，血清ALT持續(xù)波動于正常上限2～5倍達(dá)6個月以上。排除其他病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性/非酒精性肝病等其他肝病。

二、治療方法 將患者隨機(jī)分為治療組48例和對照組48例，兩組均常規(guī)給予護(hù)肝治療及恩替卡韋（博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司）0.5mg口服，每日一次。聯(lián)合組同時給予安絡(luò)化纖丸（森隆藥業(yè)有限公司）6g口服，每日2次，持續(xù)用藥12個月，隨訪6個月。

三、觀察指標(biāo) 采用ELISA法檢測血清HBV標(biāo)志物（試劑由杭州新創(chuàng)生物檢控技術(shù)有限公司提供）；采用PCR法檢測HBV DNA定量（試劑由中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司提供）；采用全自動生化分析儀檢測肝功能指標(biāo)（試劑由上?？迫A生物技術(shù)有限公司提供）。

四、統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計學(xué)軟件，對計量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)，對計數(shù)資料進(jìn)行x2檢驗(yàn)，P＜0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、兩組患者治療后血清HBV標(biāo)志物及HBV DNA變化的比較 見表1。

表1 兩組患者治療后血清HbeAg和HBV DNA陰轉(zhuǎn)（%）情況的比較

二、兩組患者治療前后肝功能及肝纖維化指標(biāo)變化比較 見表2。

與對照組比，①P＜0.05

三、兩組患者治療后Child-Pugh計分的比較 治療組由治療前11.17±2.79降至8.92±2.76，對照組由治療前11.25±2.90降至9.12±2.87（P＞0.05），無顯著性差異。治療組9例腹水消失，5例自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎控制。

四、不良反應(yīng) 所有患者對聯(lián)合治療未發(fā)生不良反應(yīng)。

討論

由于HBV復(fù)制活躍和肝細(xì)胞炎癥的持續(xù)存在，慢性乙型肝炎可進(jìn)展為肝硬化。因此，抗病毒治療是延緩肝硬化進(jìn)展的重要手段。恩替卡韋是脫氧鳥嘌呤核苷酸類似物，對乙型肝炎病毒多聚酶具有較強(qiáng)的抑制作用，且不易發(fā)生耐藥[4～6]。該藥逐漸成為目前抗病毒治療的一線藥物，具有長期服用安全、方便、耐藥率低等優(yōu)點(diǎn)。我國已批準(zhǔn)恩替卡韋用于慢性乙型肝炎的治療[7～8]。

肝纖維化多為“本虛標(biāo)實(shí)、瘀熱、痰毒、阻滯肝絡(luò)”的病機(jī)特點(diǎn)，表現(xiàn)為濕熱疫毒羈留，脈絡(luò)瘀阻等征侯。病證結(jié)合治療是基本治法[9]。安絡(luò)化纖丸以方中地黃、三七、天然牛黃、水蛭、地龍、白術(shù)、郁金、水牛角濃縮粉等14味中藥清血涼血、化瘀通絡(luò)、疏通肝血流、降低門靜脈壓，防止出血，起到“安絡(luò)”作用，還具有清除肝內(nèi)炎癥性瘀積，抗肝纖維化和促纖維降解吸收，起到“化纖”作用。慢性乙型肝炎肝硬化發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多靶點(diǎn)、多途徑用藥或藥物組合，會比單一用藥更加有效[10]。治療組兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，經(jīng)12個月的臨床治療及6個月的隨訪觀察，各項(xiàng)肝功能指標(biāo)明顯改善，血清HA、LN、PCⅢ和VI-C含量明顯下降，明顯優(yōu)于對照組，隨訪6個月時，兩組患者血清HBV DNA水平均顯著下降。本組資料表明，聯(lián)合恩替卡韋和安絡(luò)化纖丸治療活動性乙型肝炎肝硬化能有明顯的協(xié)同作用，減緩或阻斷肝硬化的進(jìn)展，延長肝病患者的生命，改善其生存質(zhì)量。

[1]Hunter GJ，Krauz M，Theek C，et al.Assessment of cerebral perfusion and arterial anatomy in hyperacute stroke with three-dimentional functional CT:early chinical results.A JNR，1998，19:29-37.

[2]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)學(xué)會.慢性乙型肝炎防治指南. 實(shí)用肝臟病雜志，2006，9（1）：8-18.

[3]中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會肝病專業(yè)委員會.肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2006，16（5）：316-320.

[4]Zhu C，Sun Y，Luo X，et al.Novel mfg12 antisense plasmid inhibits murine fg12 expression and ameliorates murine hepatitis virus type 3-induced fulminant hepatitis in BALB/cJ mice.Hum Gene Ther，2006，17（6）:589-600.

[5]Gish RG，Lok AS，Chang TT，et al.Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B.Gastroenterology，2007，133（5）:1437-1444.

[6]姚光弼，任紅，徐道振，等.慢性乙型肝炎患者持續(xù)應(yīng)用恩替卡韋治療 3 年的療效. 中華肝臟病雜志，2009，17（12）：881-886.

[7]慢性乙型肝炎抗病毒治療專家委員會.慢性乙型肝炎抗病毒治療專家共識.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版），2010，4（1）：82-91.

[8]Sharon A，Chu CK.Understanding the molecular basis of HBV drug resistance by molecular modeling.Antivir Res，2008，80（3）:339-353.

[9]胡義楊，劉成梅.肝纖維化的中醫(yī)藥治療和研究值得關(guān)注.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2008，18（1）：1-4.

[10]Cheng Y，Ping J，Liu C，et al.Study on effects of extracts from salvia miltiorrhiza and curcuma longa in inhibiting phosphorylated extracellular signal regulated kinase expression in rats hepatic stellate cells.Chin J Integr Med，2006，12（3）:207-211.