阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定治療失效的慢性乙型肝炎療效分析

陳啟勝 于文虎 許春仿

拉米夫定是第一個批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎（CHB）的核苷類食物，具有口服吸收完全、半衰期長、不良反應(yīng)小和迅速抑制HBV復(fù)制等優(yōu)點，但長期服用拉米夫定后，部分病例產(chǎn)生病毒變異，易致耐藥率升高，造成病毒學(xué)和生化學(xué)突破。針對拉米夫定治療后出現(xiàn)耐藥問題，目前各國抗病毒治療指南均建議聯(lián)合或更換阿德福韋酯治療[1-2]。阿德福韋酯不僅對HBV野毒株有效，對拉米夫定耐藥的HBV變異株也有顯著的抑制作用。在臨床上，阿德福韋酯已廣泛應(yīng)用于治療對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者。本研究采用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定對27例拉米夫定耐藥的CHB患者進行抗病毒治療，我們分析了兩藥聯(lián)合抗病毒治療對拉米夫定耐藥患者的療效，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、病例選擇 2006年5月～2008年9月在我院住院及門診治療的慢性乙型肝炎患者46例，男性36例，女性10例，年齡為18～64歲，平均年齡36.7±14.8歲。診斷均符合2000年西安第10次全國病毒性肝炎和肝病學(xué)術(shù)會議修訂的標(biāo)準(zhǔn)[3]。46例患者均有慢性HBV感染史，經(jīng)拉米夫定治療9個月以上，在初始治療有效應(yīng)答的情況下，連續(xù)2次（間隔1個月）檢測HBV DNA水平又復(fù)陽性，并伴有ALT再次升高，經(jīng)YMDD變異檢測為陽性。排除甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌患者。

二、治療方法 將患者分為兩組，一組給予阿德福韋酯（賀維力，葛蘭素史克制藥公司）10mg口服，1次/d和拉米夫定（賀普丁，葛蘭素史克制藥公司）100mg口服，1次/d，觀察2年；另一組給予阿德福韋酯 10mg口服，1次/d和拉米夫定100mg口服，1次/d，治療3個月，以后單用阿德福韋酯治療2年。

三、觀察項目 采用ELASA法檢測HBV M（上海科華生物工程股份有限公司）；采用熒光定量PCR法（廣州達安公司）檢測HBV DNA；采用日立7020型全自動生化儀檢測生化指標(biāo)。標(biāo)本送華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院檢測基因耐藥位點。

四、統(tǒng)計學(xué)方法 計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、兩組患者治療后血清ALT復(fù)常率的比較 兩組在治療6個月、12個月和18個月比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表 1）。

表1 兩組治療后ALT復(fù)常情況（%）的比較

二、兩組患者治療后血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較 兩組在 12個月（P＜0.05）、18個月（P＜0.05）和 24個月（P＜0.01）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 兩組治療后HBV DNA陰轉(zhuǎn)率（%）的比較

三、兩組患者耐藥情況的比較 11例聯(lián)用組患者在治療2年末血清HBV DNA未轉(zhuǎn)陰，其中1例在聯(lián)合治療18個月時查出rtV173I+rtL180M+rtN236T多位點突變；ADV治療組有7例在2年末HBV DNA未轉(zhuǎn)陰，其中1例在治療12月時檢出rtL180M+rtM240V+rtA181V突變，另1例在18月時檢測出rtV173I+rtN236T突變。兩組病例病毒基因突變率無統(tǒng)計學(xué)差異。

四、兩組血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況的比較 在聯(lián)用組有19例HBeAg陽性患者，在治療6個月、12個月和24個月HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為 15.8%（3/19）、36.8%（7/19）和 42.1（8/19），在對照組有15例HBeAg陽性患者，HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為13.3%（2/17）、26.8%（4/15）和 33.3%（5/15），兩組比較無統(tǒng)計學(xué)意義。

五、不良反應(yīng) 所有患者尿常規(guī)及血清肌酐水平均未見異常變化。

討論

拉米夫定治療慢性乙型肝炎，可使血清HBV DNA水平迅速降低，HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換，大多數(shù)患者的肝功能顯著改善[4-5]，拉米夫定不能清除HBVcccDNA，長期服用易產(chǎn)生耐藥病毒株感染，使肝功能受損[6]。隨著拉米夫定應(yīng)用時間的延長，患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高，其第1、2、3、4年發(fā)生率分別為14%、38%、49%、66%[7]。某些拉米夫定耐藥患者出現(xiàn)肝病病情加重或者發(fā)展成重型肝炎[8]。因此，拉米夫定耐藥后的處理是臨床面臨的重要問題之一。使用拉米夫定治療期間HBV聚合酶的rtM204V或rtM204V變異是引起耐藥的一個直接因素。阿德福韋酯已成為公認(rèn)的抗HBV治療用藥，Peters等[9]報道一項評價阿德福韋酯對拉米夫定耐藥患者療效的隨機、雙盲、對照試驗的結(jié)果表明，采用阿德福韋酯單藥治療或者阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療均可產(chǎn)生較強的抗病毒作用，取得了病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答。阿德福韋酯在體內(nèi)迅速代謝為母體藥物阿德福韋，阿德福韋酯與拉米夫定的區(qū)別在于阿德福韋酯本身含有磷酸基，在轉(zhuǎn)化過程中不依賴于核苷酸酶。因此，阿德福韋酯在多種細(xì)胞內(nèi)具有較強的活性[10]。由于其作用于DNA多聚酶的不同靶點，抗病毒作用位點也就不同于拉米夫定。因此，阿德福韋酯與拉米夫定不具有交叉耐藥性。2004年拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識提出，對拉米夫定耐藥的患者改用或聯(lián)用阿德福韋酯治療有效。但臨床上拉米夫定耐藥的患者停用拉米夫定再單用阿德福韋酯，也可能在前12周出現(xiàn)ALT反跳[11]，故我們在治療上采用先聯(lián)合應(yīng)用兩藥3個月，以防病情加重。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)用組患者血清ALT復(fù)常率和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率高于阿德福韋酯組。目前，已經(jīng)認(rèn)識到單用阿德福韋酯可增加耐藥的發(fā)生。據(jù)Lampertico等[12]研究報道，聯(lián)合應(yīng)用拉米夫定可降低阿德福韋耐藥的發(fā)生，推測是由于繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定治療可有效抑制HBV野生株的復(fù)制，而單用阿德福韋治療對野生株的抑制作用較弱，野生株的復(fù)制能力可能強于YMDD變異株。

我們的觀察表明，阿德福韋酯在治療拉米夫定耐藥的患者時，具有良好的安全性，兩藥可長期聯(lián)用，以取得更好的抗病毒治療效果。

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