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    Raf激酶抑制蛋白(RKIP)的研究進(jìn)展

    2012-06-06 09:46:22杜建秀焦宗偉
    科技傳播 2012年10期
    關(guān)鍵詞:信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)腫瘤

    杜建秀 焦宗偉

    摘要 RKIP(Raf kinase inhibitor protein)是磷脂酰乙醇胺結(jié)合蛋白家族 (Phosphatidylethanolamine-binding proteins,PEBPs)的成員之一。研究發(fā)現(xiàn),它能抑制Ras/Raf/MEK/ERK、NF-κB和G蛋白偶聯(lián)受體激酶-2(GRK-2)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,從而在細(xì)胞的生長(zhǎng)及惡性變中發(fā)揮重要的作用。

    關(guān)鍵詞 RKIP;信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);腫瘤

    中圖分類(lèi)號(hào)Q51 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A 文章編號(hào) 1674-6708(2012)67-0079-02

    1 RKIP的結(jié)構(gòu)

    RKIP是PEBPs的成員之一。PEBPs是最初從牛腦組織中提取純化的小胞漿蛋白[1],PEBPs是進(jìn)化上高度保守的一種相對(duì)分子量為21-23kD的蛋白家族,在真核生物的組織和細(xì)胞中廣泛表達(dá),和其他任何已知的蛋白沒(méi)有同源性。1999年,Yeung[2]等發(fā)現(xiàn)PEBP可以特異性的抑制Raf-1的活性,而將其命名為Raf激酶抑制蛋白(RKIP),RKIP基因定位在染色體12q24.23,翻譯出的RKIP大小為 23kD,由187個(gè)氨基酸組成[3]。蛋白晶體結(jié)構(gòu)[4]分析顯示,RKIP三維空間結(jié)構(gòu)中有一個(gè)高度保守的區(qū)域,這個(gè)區(qū)域可能介導(dǎo)RKIP與別的磷酸蛋白的結(jié)合,命名為磷酸鹽結(jié)合袋(phosphate-binding pocket),這個(gè)磷酸鹽結(jié)合袋對(duì)于RKIP/PEBPs結(jié)合磷酸蛋白的功能具有決定性作用。RKIP/PEBPs對(duì)磷脂酰乙醇胺、核苷酸(如GTP、GDP)、GTP結(jié)合蛋白和疏水配體都有很好的親和性。

    2 RKIP與細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

    絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)通路在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用,它參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化及凋亡等細(xì)胞活動(dòng)[5]。研究認(rèn)為,從細(xì)胞外信號(hào)到 MAPK靶點(diǎn)的信號(hào)通路中,經(jīng)過(guò)4級(jí)級(jí)聯(lián)反應(yīng),依次磷酸化將上游信號(hào)傳遞至下游應(yīng)答分子,也就是信號(hào)或刺激→MAP4K→MAP3K→MAP2K→MAP1K→靶點(diǎn)。哺乳動(dòng)物中,MAPKs 有三個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路分別是:ERK(extracellular signal-regulated kinase),JNK (c-Jun N-terminal kinase),和p38。其中Raf/MEK/ERK是 MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)中研究最為活躍信號(hào)傳導(dǎo)通路之一,Raf其作用是磷酸化并激活下游底物MEK,而MEK它具有磷酸化蘇/酪氨酸殘基的雙特異功能,活化的MEK能激活占優(yōu)勢(shì)的下游靶點(diǎn)ERK,活化的ERK可以轉(zhuǎn)至細(xì)胞核內(nèi),把信號(hào)從細(xì)胞表面?zhèn)鬟f至細(xì)胞核的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子,包括Ets1、c-Jun、c-Myc,ERK還可以激活 90kDa的核糖體S6激酶(p90Rsk),活化的p90Rsk可以激活轉(zhuǎn)錄因子CREB,調(diào)節(jié)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄[6]。不僅如此,這個(gè)通路同時(shí)也可以激活很多凋亡調(diào)節(jié)分子包括Bad,Bim,Mcl-1,caspase等,并在細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用[7]??傊?,這個(gè)信號(hào)通路中包含著復(fù)雜的成員,有激酶類(lèi),轉(zhuǎn)錄因子類(lèi),凋亡調(diào)節(jié)因子類(lèi),還有caspase家族,成員之間的激活與失活都與蛋白的磷酸化和去磷酸化行為相關(guān)。而RKIP是MAPK信號(hào)通路天然的內(nèi)源性抑制蛋白,參與調(diào)節(jié)MAPK信號(hào)通路。RKIP可以通過(guò)結(jié)合Raf抑制MEK并抑制該通路,也可以通過(guò)不依賴Raf,直接與MEK作用,抑制該通路[8]。Yeung[9]等指出抑制RKIP,可以增加NF-κB介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。 其機(jī)制可能是RKIP通過(guò)抑制IKK(NF-κB轉(zhuǎn)錄的激活因子)來(lái)抑制NF-κB,RKIP是通過(guò)控制IKK的上游因子TAK-1和NIK。TAK-1,NIK、IKKα, 和IKKβ組成700kD的TNFα介導(dǎo)的IKK復(fù)合物。因此RKIP就可以調(diào)節(jié)由NF-κB介導(dǎo)的細(xì)胞活動(dòng)如細(xì)胞因子,細(xì)胞因子受體、細(xì)胞粘附分子的生成和細(xì)胞凋亡的發(fā)生。GPCR信號(hào)通路是另一個(gè)RKIP調(diào)節(jié)信號(hào)通路。RKIP對(duì)GPCR 的調(diào)節(jié)是通過(guò)與N末端的G蛋白偶聯(lián)受體2(GPK2)作用并磷酸化該靶點(diǎn)起抑制作用。GRK2活化后,磷酸化GPCRs,并從G蛋白上解離下來(lái)最后降解。通過(guò)阻止GRK2的活化,RKIP刺激信號(hào)通過(guò)GPCRs發(fā)揮作用例如血管生理功能。RKIP是個(gè)磷酸蛋白,他的磷酸化位點(diǎn)(serine153)是蛋白激酶C(PKC)作用的靶點(diǎn)。磷酸化的RKIP定位在中心體和著絲粒染色體前中期,可能參與調(diào)節(jié)紡錘體檢查點(diǎn)和在細(xì)胞周期中運(yùn)動(dòng)。PKC調(diào)節(jié)的磷酸化RKIP降低RKIP與Raf的親和力而提高RKIP和GRK2的親和力。這些數(shù)據(jù)提示細(xì)胞周期進(jìn)程通過(guò)Raf和PKC與磷酸化的RKIP相關(guān)。

    3 RKIP與腫瘤

    最近幾年,RKIP被認(rèn)為是腫瘤的轉(zhuǎn)移抑制因子之一。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)提示RKIP是一個(gè)新奇的腫瘤轉(zhuǎn)移的侯選基因。與原發(fā)性腫瘤組織相比轉(zhuǎn)移的前列腺癌顯示RKIP mRNA和蛋白表達(dá)減少[10]。而過(guò)表達(dá)RKIP在轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞卻降低了他們的侵襲性?;瘜W(xué)因素處理乳腺癌使RKIP表達(dá)增加可以促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡[11]。最近,有研究者建議將前列腺癌病人血液中RKIP的水平作為是癌癥是否轉(zhuǎn)移的一個(gè)評(píng)估因素。RKIP的減少可能增強(qiáng)前列腺細(xì)胞轉(zhuǎn)移特性和血管生成的能力,通過(guò)作用于Raf和NF-κB通路,RKIP對(duì)細(xì)胞凋亡信號(hào)顯示敏感性??赡躌KIP的缺失通過(guò)減少趨化因子受體的表達(dá)促進(jìn)了乳腺癌的遷徙和轉(zhuǎn)移。而對(duì)肝癌細(xì)胞的研究提示RKIP的缺失可能增加細(xì)胞分裂的比率??傊?,RKIP的減少可能是腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中的特征。更多的研究增強(qiáng)了我們對(duì)RKIP抗腫瘤作用的認(rèn)識(shí),應(yīng)用藥物對(duì)RKIP表達(dá)量的調(diào)節(jié)可能提供一種新的抗腫瘤轉(zhuǎn)移的方法。

    總之,RKIP是一個(gè)多功能的蛋白質(zhì),在細(xì)胞的增殖、凋亡、惡性變、精子的發(fā)生及獲能和神經(jīng)發(fā)育等過(guò)程中發(fā)揮重要作用,但對(duì)RKIP的研究還有待深入,作用的具體分子機(jī)制還需進(jìn)一步探討。

    參考文獻(xiàn)

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