丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高慢性乙型肝炎患者肝組織病理學(xué)改變

代雪楓 馬 勇 年 磊

國內(nèi)外《慢性乙型肝炎防治指南》均提出抗病毒治療是抑制HBV 復(fù)制、減輕肝組織炎癥及纖維化的根本措施，只要有適應(yīng)證，就應(yīng)該進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療[1～3]。抗病毒適應(yīng)證要求丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平≥正常值上限（ULN）2 倍，但對于ALT在正常上限1～2 倍之間的CHB 患者是否應(yīng)抗病毒治療，國內(nèi)外學(xué)者尚存爭議。2010年中國慢性乙型肝炎防治指南主張根據(jù)患者年齡及肝臟活檢結(jié)果來決定：即如患者年齡大于40歲或炎癥壞死≥G2纖維化≥S2也應(yīng)考慮抗病毒治療[4]。本研究選取了216 例ALT 輕度增高的CHB 患者，對他們的肝臟病理學(xué)檢查結(jié)果及臨床資料進(jìn)行了分析，期望為臨床治療提供一些病理學(xué)依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料 選取2006年1月至2011年7月間住院的ALT 輕度升高的CHB 患者216 例，男性155 例，女性61 例，平均年齡為31.87±10.52歲。病例選擇標(biāo)準(zhǔn)為：肝臟活檢術(shù)前查ALT 在1×ULN～2×ULN（本院 ALT 正常值為 1～40U/L）之間，未曾使用過護(hù)肝及抗病毒藥物，腹部B 超未提示肝硬化、脾腫大及門靜脈增寬。排除合并其他肝炎病毒感染及脂肪性、藥物性、自身免疫性肝炎。同時隨機選取同期診治的肝功能正常的慢性HBV 攜帶者（ASC）83 例（男性 51 例，女性 32 例，平均年齡29.14±8.23歲）作為對照組。

二、實驗室檢查 采用日本日立7600 型全自動生化儀檢測血清ALT；采用化學(xué)發(fā)光法檢測乙型肝炎病毒標(biāo)志物（鄭州安圖）。

三、肝組織活檢 在超聲定位引導(dǎo)下局部麻醉后，用肝穿刺活檢槍及其配套的16G 活檢針（德國巴德公司）進(jìn)行肝臟穿刺術(shù)，獲取肝組織長度在1.5～2cm，連續(xù)穿刺2 條，標(biāo)本置10%甲醛緩沖液中固定，常規(guī)石蠟包埋、切片、HE 染色，由本院病理科醫(yī)師讀片。肝臟炎癥活動度分級（G0～4）和纖維化分期（S0～4）標(biāo)準(zhǔn)參照 2000年發(fā)布的《病毒性肝炎防治方案》[5]。

四、統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，率的比較采用x2檢驗，P＜0.05 為有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、肝組織病理學(xué)改變 在83 例ASC 中，肝組織病理學(xué)檢查完全正常者僅3 例，其余大部分肝臟病理學(xué)改變較輕，G0+1及 S0+1分別占 68.7%和71.1%，而肝炎組則分別為44.4%和37.9%；肝炎組G3+4比例為29.6%，S3+4為33.8%，均明顯高于對照組（P＜0.01）；在肝炎組中炎癥分級≥G2的比例為55.6%，明顯高于對照組（31.3%），具有顯著性差異；同時肝炎組纖維化分期≥S2者占62.1%，也明顯高于對照組（28.9%，P＜0.01）。以上數(shù)據(jù)顯示：肝炎組炎癥分級≥G2及纖維化分期≥S2的比例均明顯高于對照組，有統(tǒng)計學(xué)差異，見表1。

表1 兩組人群肝組織病理學(xué)改變情況（%）的比較

二、不同年齡及ALT 水平慢性乙型肝炎患者肝臟病理學(xué)改變 在＜40歲肝炎組患者中，ALT 大于60U/L 組與ALT 小于60U/L 組間炎癥分級及纖維化分期無明顯差異，而在＞40歲肝炎組患者中ALT水平與肝組織病理學(xué)分級存在相關(guān)性，ALT 大于60U/L 者 G3+4比例（52.9%）高于 ALT 小于 60U/L 者（31.7%，P＜0.05）；同時，ALT 大于 60U/L 者纖維化分級高（S3+4）者的比例也明顯高于小于60U/L 者，分別為60.8%和39.0%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；＞40歲且 ALT 大于 60U/L CHB 患者中有 38 例（74.5%）炎癥分級≥G2，與 ALT 小于 60U/L 組（63%）比，無統(tǒng)計學(xué)意義。ALT 大于 60U/L 組有 43 例（84.3%）纖維化分級≥S2，明顯高于 ALT 小于 60U/L 組（63.4%，P＜0.05，表2）。

表2 不同年齡及ALT 水平CHB 患者肝組織病理學(xué)改變（%）的比較

討論

現(xiàn)階段各種乙型肝炎防治指南對于抗病毒治療適應(yīng)證均建議ALT≥2×ULN。但在臨床工作中，我們發(fā)現(xiàn)部分ALT 輕度升高（1×ULN～2×ULN）的CHB 患者肝組織病變并不輕，提示這部分病人也處于免疫清除期，如不積極抗病毒治療，也會進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌。因此，單憑ALT 水平評估肝臟炎癥程度并不完全可靠[5～7]，這是因為ALT 受年齡、性別、代謝性疾病等因素的影響較大，同時個體間也存在較大差異[8，9]。相比ALT 水平而言，肝臟病理學(xué)結(jié)果具有更好的判斷作用[10]。2010年我國慢性乙型肝炎防治指南建議：對于ALT＜2×ULN 者，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，也需要進(jìn)行正規(guī)的抗病毒治療。因此，我們收集了216 例ALT 輕度升高的CHB 患者和83 例ASC，分析了他們的臨床資料和病理學(xué)結(jié)果。研究顯示肝炎組患者與攜帶者比較，炎癥及纖維化分級均較高，具有顯著性差異，肝炎組中有55.69%炎癥分級≥G2，62.1%纖維化分期≥S2。本組資料中至少60%以上ALT 輕度增高的慢性乙型肝炎患者需要進(jìn)行正規(guī)的抗病毒治療。

對于ALT 輕度升高的CHB 患者，我們根據(jù)患者年齡再分為小于40歲組及大于40歲組，因為國內(nèi)慢性HBV 感染多數(shù)為圍產(chǎn)期母嬰垂直傳播感染，成年后感染者的慢性化比例較低[11]，年齡可大致作為感染時間的一個衡量標(biāo)準(zhǔn)，即年齡大的病人，感染時間也相對較長[12，13]。結(jié)果顯示，＞40歲者病變重者（G3+4 或 S3+4）明顯高于 ＜40歲組（P＜0.01），同時炎癥壞死≥G2和纖維化≥S2比例分別為69.5%及75.0%，均明顯高于＜40歲組，顯示肝組織炎癥分級和纖維化分期隨年齡增加即感染時間延長也有升高趨勢。本研究結(jié)果也提示大于40歲的患者中至少有2/3 是需要抗病毒治療。在此基礎(chǔ)上，我們再根據(jù)ALT 水平來分析患者肝組織的病變程度。我們發(fā)現(xiàn)＜40歲組ALT 水平與病變程度無明顯關(guān)聯(lián)，但在 ＞40歲組中，ALT 在 60～80U/L 之間者S3+4 比例高，S1比例低，與 ALT 在 40～60U/L 組間存在顯著性差異。在炎癥分級的比較中，ALT 在60～80U/L 組 G3+4 比例高于 ALT 在 4060U/L 組，也存在顯著性差異。其中炎癥壞死≥G2者占74.5%，纖維化≥S2者占84.3%，提示年齡大于40歲且ALT 在60～80U/L 的患者中，至少有4/5 以上肝內(nèi)炎癥壞死或纖維化分期是大于或等于2 的，即他們也需要抗病毒治療。

ALT 是肝細(xì)胞膜損傷或細(xì)胞溶解壞死時釋放入血的一種肝細(xì)胞酶，是目前反映肝臟炎癥活動的最主要指標(biāo)，隨著炎癥程度加重ALT 有升高的趨勢[14]。但因為ALT 受多種因素影響，個體差異也較大，單憑ALT 水平來反映肝臟的炎癥程度并不完全可靠，對纖維化程度的判斷意義就更小了。本研究顯示，對于ALT 輕度升高的CHB 患者，如年齡大于40歲，有2/3 以上的病人有抗病毒指征，如同時ALT 大于60U/L，則大部分病人（4/5）是需要正規(guī)抗病毒治療的。因此，綜合年齡及ALT 水平來判斷病變程度及抗病毒指征可能更為可靠。但是對于年齡小于 40歲的 ALT 輕度升高的 CHB 患者，ALT 水平與病變程度似乎無明顯的關(guān)聯(lián)，這部分病人可能仍需要進(jìn)行肝臟活檢來判斷病情。

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