大劑量干擾素α-2b治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效觀察

謝東文

我國現(xiàn)有乙型肝炎病毒感染者約為9300 萬，其中慢性乙型肝炎患者約2000 萬。慢性HBV 感染者病情進展，大多可死于肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。目前，尚無特效藥物能阻止這種疾病的惡性發(fā)展過程。臨床上主要應(yīng)用抗病毒藥物干擾素-α 和核苷類似物治療慢性乙型肝炎患者。但這兩類藥物的劑量、療程和影響療效的因素都還需要進一步研究[2，3]。我們應(yīng)用大劑量干擾素α-2b 治療慢性乙型肝炎患者，收到了較好的臨床療效，現(xiàn)將有關(guān)資料報告如下。

資料與方法

一、病例選擇 2009年9月至2011年10月我科收治的127 例慢性乙型肝炎患者，男性80 例，女性47 例，年齡20～58歲，平均年齡 35.4±8.0歲。平均病程 10.2±2.3年。診斷符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]標(biāo)準(zhǔn)。全部病例治療前ALT 升高，HBeAg 和HBV DNA 均陽性，未應(yīng)用過其他抗病毒藥物和免疫調(diào)節(jié)藥物治療。排除甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和戊型肝炎病毒等重疊感染，排除自身免疫性疾病，無重要臟器病變和神經(jīng)精神病史。

二、治療方法 隨機將患者分為治療組72 例，給予干擾素α-2b（安達芬，安徽安科公司）6MU 肌肉注射，每日1 次，1月后改為隔日1 次，療程6 個月；對照組55 例，給予安達芬3MU 肌肉注射，用法同治療組。

三、檢測方法 使用全自動生化分析儀（日本日立公司）檢測血清ALT；采用ELISA 法檢測血清HBV M（上?？迫A生物工程股份有限公司）；采用實時熒光定量PCR 法檢測HBV DNA 水平（上?？迫A生物工程股份有限公司）。

四、療效評價標(biāo)準(zhǔn) ①完全應(yīng)答（CR）：ALT 正常，HBV DNA 陰轉(zhuǎn)，HBeAg 轉(zhuǎn)陰或 / 和 HBeAb 轉(zhuǎn)陽；②部分應(yīng)答（PR）：ALT 正常，HBV DNA 和 /或 HBeAg 未轉(zhuǎn)陰，或 HBV DNA 和 /或 HBeAg 轉(zhuǎn)陰，但 ALT 未正常；③無應(yīng)答（NR）：未達到上述有效標(biāo)準(zhǔn)者。

五、統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0 統(tǒng)計軟件進行x2檢驗，P＜0.05 被認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)差異。

結(jié)果

一、兩組患者療效的比較 兩組患者在治療結(jié)束后隨訪6 個月，結(jié)果治療組患者在HBeAg 陰轉(zhuǎn)、HBV DNA 轉(zhuǎn)陰和ALT 復(fù)常方面均優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效（%）的比較

二、綜合應(yīng)答情況的比較 在隨訪6 個月時，治療組綜合應(yīng)答率優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組綜合應(yīng)答情況（%）的比較

三、不良反應(yīng) 在治療組72 例患者中，在治療開始階段發(fā)生流感樣癥狀 70 例 （97.2%），ALT 明顯升高 20 例（27.8%），白細(xì)胞減少66 例（91.7%），血小板減少12 例（16.7%），焦慮及抑郁3 例（4.2%）；對照組則分別為87.3%、3.6%、54.5%、1.8%和1.8%。兩組患者經(jīng)對癥處理后，繼續(xù)用藥治療，均完成療程，無中途退出病例。

討論

慢性乙型肝炎發(fā)病的基本因素是持續(xù)的病毒復(fù)制和機體對病毒的免疫反應(yīng)。大多數(shù)慢性乙型肝炎患者對HBV 免疫耐受，難以通過免疫反應(yīng)清除病毒[4，5]。目前，對慢性乙型肝炎的治療策略是長期最大限度地抑制病毒復(fù)制，或通過增強機體免疫反應(yīng)來提高清除病毒能力。干擾素是目前公認(rèn)治療慢性乙型肝炎的重要藥物，具有增強清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用[6]。以往研究已經(jīng)證實，干擾素治療慢性乙型肝炎在相對確定的療程內(nèi)患者的病毒抑制率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率或血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，停藥后復(fù)發(fā)率較低。取得持續(xù)應(yīng)答的患者可改善遠期預(yù)后，并能減少肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生率，提高生存率[7]。

干擾素治療有明確的適應(yīng)證、基本治療方案和療程，在治療過程中應(yīng)加強隨訪和監(jiān)測。由于患者的諸多個體因素不同，如感染途徑、性別、年齡、遺傳背景、病程長短、病情程度、藥物敏感性、對不良反應(yīng)耐受力、病毒基因型等，患者對乙型肝炎病毒的免疫反應(yīng)能力也不相同，按同樣治療方案治療的療效或起效時間也不盡一致。因此，在治療過程中應(yīng)根據(jù)患者具體情況實施個體化治療，以取得更好的療效。與其他抗病毒治療藥物相比，患者對干擾素治療反應(yīng)的個體差異更大、療效影響因素更復(fù)雜。根據(jù)病毒學(xué)或血清學(xué)應(yīng)答情況和不良反應(yīng)調(diào)整劑量或者療程，更需要針對患者的具體情況實施個體化治療方案[8～10]。美國肝病研究學(xué)會和歐洲肝病學(xué)會的指南推薦聚乙二醇干擾素α-2a 作為優(yōu)先選擇的藥物之一。一般認(rèn)為，相對年輕的患者、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者、初次接受抗病毒治療的患者，應(yīng)優(yōu)先推薦療程相對較短且相對固定的干擾素治療。已經(jīng)公認(rèn)，免疫清除期慢性乙型肝炎患者適合抗病毒治療。這個時期的患者ALT 水平升高伴隨肝細(xì)胞炎性反應(yīng)性壞死，血清HBV DNA 水平比免疫耐受患者降低。根據(jù)患者ALT 水平來把握干擾素治療時機非常重要。

ALT 水平變化是慢性乙型肝炎患者免疫反應(yīng)比較直觀的指標(biāo)。免疫清除期患者的ALT 水平隨免疫反應(yīng)狀態(tài)不同，呈現(xiàn)“升高、下降、復(fù)常”動態(tài)變化。ALT 水平較高的患者免疫反應(yīng)較強，ALT 較低患者免疫反應(yīng)較弱，ALT 正常時免疫反應(yīng)更弱。ALT 較高水平、血清HBV DNA 較低水平、較明顯的肝細(xì)胞炎性反應(yīng)壞死的患者經(jīng)抗病毒治療后持續(xù)應(yīng)答率較高。但患者免疫反應(yīng)過于強烈，干擾素治療時免疫反應(yīng)可能進一步增強，有導(dǎo)致肝臟失代償?shù)娘L(fēng)險[11]。

我們應(yīng)用干擾素治療慢性乙型肝炎患者127 例，在治療結(jié)束和隨訪6 個月時，接受大劑量干擾素治療組的72 例患者 HBeAg 陰轉(zhuǎn)、HBV DNV 陰轉(zhuǎn)和 ALT 復(fù)常率分別為41.7%、83.3%、86.1%和43.1%、79.2%和80.6%，而小劑量治療的 55 例患者則分別為 29.1%、54.5%、49.1%（P＜0.05）和27.3%、47.3%、47.3%（P＜0.05）; 在隨訪 6 個月時，兩組綜合療效的比較，CR（41.7%對25.5%）和NR（9.7%對34.6%）均有顯著性差異（P＜0.05）；在大劑量治療組患者中，流感樣癥狀（97.2%）、ALT 明顯升高（27.8%）和白細(xì)胞減少（91.7%）發(fā)生率明顯高于小劑量治療組（分別為87.3%、3.6%和54.5%，說明在合適的患者給予大劑量干擾素治療能獲得更好的綜合應(yīng)答率。

慢性乙型肝炎治療是否有效的關(guān)鍵是看乙型肝炎病毒的清除與否，即HBeAg 和HBV DNA 的持續(xù)轉(zhuǎn)陰。應(yīng)用干擾素治療慢性乙型肝炎的目的是清除體內(nèi)HBeAg 及HBV DNA，誘導(dǎo)血清HBeAg 轉(zhuǎn)為HBeAb，也促進ALT 恢復(fù)正常和肝功能的改善。干擾素的作用機理在于阻斷病毒復(fù)制，但不能進入宿主細(xì)胞直接殺死病毒，而是與肝細(xì)胞膜受體結(jié)合，激活一系列反應(yīng)，使抗病毒蛋白質(zhì)基因去阻抑而活化，產(chǎn)生抗病毒蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)可抑制病毒信息傳遞，從而阻止病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)增殖。同時，通過調(diào)節(jié)機體的免疫活性而協(xié)同抗病毒作用。目前，臨床上應(yīng)用干擾素治療乙型肝炎的近期目的是減輕肝細(xì)胞損害，防止發(fā)生肝功能失代償，在治療結(jié)束時或治療結(jié)束后6～12 個月，HBeAg 轉(zhuǎn)陰或HBV DNA 轉(zhuǎn)陰，并且ALT 復(fù)常。治療的長期目標(biāo)是防止ALT 波動，防止發(fā)展至肝硬化或肝細(xì)胞癌，最終提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。

在應(yīng)用干擾素治療過程中所引起的副作用如流感樣癥狀、白細(xì)胞下降、血小板減少等較常見，經(jīng)臨床相應(yīng)處理后，患者一般均能耐受，可繼續(xù)用藥治療，本組未見嚴(yán)重的毒副作用。

[1]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

[2]張福奎，賈繼東，王寶恩.慢性乙型肝炎的治療.中華肝臟病雜志，2000，8（4）:253.

[3]Liaw YF.Clinical utility of hepatitis B surface antigen quantitation in patients with chronic hepatitis B:A review.Hepatology，2011，54（2）:E1-9.

[4]Brunetto MR，Moriconi F，Bonino F，et al.Hepatitis B virus surface antigen levels:a guide to sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B.Hepatology，2008，49:1141-1150.

[5]Sung JJ，Tsoi KK，Li KC，et al.Meta-analysis：treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma.Aliment Pharmacol Ther，2008，28：1067-1077.

[6]Chan HL，Wong VW，Wong GL，et al.Early hepatitis B virus DNA suppression can predict virological response to peginterferon and lamivudine treatment.Clin Gastroenterol Hepatol，2008，6：1022-1026.

[7]Wong GL，Chan HL.Predictors of treatment response in chronic hepatitis B.Drug，2009，69：2167-2177.

[8]Buster EH，Hansen BE，Lau GK，et al.Factors that predict response of patients with hepatitis Be antigen-positive chronic hepatitis B to peginterferon-alfa.Gastroenterology，2009，137:2002-2009.

[9]Ter Borg MJ，Van Zonneveld M，Zeuzem S，et al.Patterns of viral decline during PEG-interferon alpha-2b therapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B:relation to treatment response.Hepatology，2006，44：721-727.

[10]European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines：management of chronic hepatitis B.J Hepatol，2009，50: 227-242.

[11]Arai M，Togo S，Kanda T，et al.Quantification of hepatitis B surface antigen can help predict spontaneous hepatitis B surface antigen seroclearance.Eur J Gastroenterol Hepatol，2012，[Epub ahead of print].