丙戊酸鈉血藥濃度下降1例病例分析

黃狄娜

1 臨床資料

1.1一般資料 患者，女，30歲，因發(fā)熱、咳嗽、咳痰20 d，突發(fā)神志不清2 d入院。患者于2010年1月22日行“左顳頂部去骨瓣減壓術(shù)”，術(shù)中提示為“動(dòng)靜脈畸形破裂出血，患者術(shù)后一直意識(shí)不清。之后患者多次出現(xiàn)繼發(fā)性癲癇發(fā)作。予降顱壓，予德巴金、左乙拉西坦抗癲癇等藥物治療?；颊咛抵蟹磸?fù)查見煙曲霉菌、銅綠桿菌，根據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗生素治療，患者病情逐漸穩(wěn)定。因多次抽搐于2011年5月28日在在全麻下行顱骨修補(bǔ)術(shù)加腦室腹腔分流術(shù)。術(shù)后患者高熱，復(fù)查頭顱、肺部CT示復(fù)查頭顱、肺部CT示1.腦出血顱骨修補(bǔ)術(shù)加腹腔分流術(shù)后:右側(cè)額顳頂葉腦軟化灶范圍擴(kuò)大，雙側(cè)額葉及左側(cè)腦室后角旁多發(fā)小點(diǎn)片狀高密度影較前略增多，考慮合并小出血灶;腦干多發(fā)梗塞灶同前;2.雙肺炎癥較前稍有好轉(zhuǎn);多發(fā)肺大泡、雙側(cè)胸膜肥厚及扁平胸同前;左肺下葉內(nèi)、后基底段新發(fā)炎癥。目前予以大扶康+美平+萬(wàn)古霉素聯(lián)合治療方案抗感染治療，但患者仍間斷性高熱，高達(dá)39.2℃，請(qǐng)呼吸科會(huì)診轉(zhuǎn)呼吸科治療。查體:滿月臉，顏面部及胸前部皮膚可見大量直徑約2 mm的褐色斑點(diǎn)。淺昏迷(E1V1M4)，雙側(cè)瞳孔不等大，右側(cè)直徑約4.0 mm，對(duì)光反射消失，左側(cè)直徑約3.0 mm，對(duì)光反射基本消失。張力較高，痛刺時(shí)肢體有輕微收縮回避反應(yīng)。雙側(cè)病理征未引出。留置氣管套管，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音、細(xì)小水泡音及胸膜摩擦音。

1.2過(guò)去史 患者6歲時(shí)曾患“血小板減少癥”。2006年9月在我院確診為“慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜”，2007年12月、2008年9月曾復(fù)發(fā)，給予“丙種球蛋白、氫化可的松”沖擊治療后緩解，此后長(zhǎng)期服用“甲強(qiáng)龍、達(dá)那唑”，2011年1月2日始血PLT升至正常，“甲強(qiáng)龍、達(dá)那唑”逐步減量，2011年1月22日始改用“甲強(qiáng)龍20 mg 1/d靜滴”。否認(rèn)肺結(jié)核、乙型肝炎病史，否認(rèn)糖尿病、高血壓病史。否認(rèn)藥物過(guò)敏史等。

1.3藥物過(guò)敏史和不良反應(yīng)史 否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史，無(wú)藥物不良反應(yīng)史。

1.4診斷 1、肺部感染;2、侵襲性肺曲霉菌病;3、右側(cè)腦出血術(shù)后;4、氣管切開術(shù)后;5、特發(fā)性血小板減少性紫癜;6、繼發(fā)性癲癇;7、腦室腹腔分流術(shù)加顱骨修補(bǔ)術(shù)后。

表1 主要治療藥物

2 治療經(jīng)過(guò)

患者因癲癇用丙戊酸鈉抗癲癇治療，2011年7月7日丙戊酸鈉緩釋片和丙戊酸鈉凍干粉針巴氯芬片抗癲癇，用美羅培南+替考拉寧抗感染治療，因在神經(jīng)外科有持續(xù)使用激素，故用奧美拉唑凍干粉針(洛賽克)日預(yù)防激素引起的潰瘍。

2011年7月14日雖予美羅培南、替考拉寧抗感染治療，咳嗽、咳痰較前稍好轉(zhuǎn)，但體溫仍反復(fù)升高，加用伏立康唑凍干粉針試驗(yàn)性抗真菌治療;2011年7月16日查丙戊酸鈉血藥濃度:3.30 μg/ml;丙戊酸鈉血藥濃度低于有效濃度，調(diào)整:停用丙戊酸鈉凍干粉針靜脈注射，口服丙戊酸鈉緩釋片劑量調(diào)整為1 g 3次/d。

2011年7月19日患者病情明顯好轉(zhuǎn)，體溫較前下降，停用靜脈伏立康唑，改為伏立康唑片200 mg口服1/12 h。

2011年7月21日考慮加強(qiáng)抗癲癇效果，調(diào)丙戊酸鈉緩釋片劑量為0.5 g口服，3次/d，并加拉莫三嗪25 mg口服1次/d，氯硝西泮片0.5 g口服2次/d，乙哌立松片50 mg口服2次/d，繼續(xù)監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉血藥濃度;2011年7月22日查丙戊酸鈉血藥濃度:5.97 μg/ml仍低于有效濃度。

3 討論

3.1丙戊酸鈉(VPA)是治療癲癇的常用藥物，有效治療濃度為50 ～100 μg/ml，VPA 在體內(nèi) 97% 通過(guò)肝臟代謝［1］，是CYP2C19、CYP2C9的底物，也是 CYP2C9的抑制劑，對(duì)CYP3A4酶，可能是底物也可能是抑制劑，暫時(shí)不明確［2］。

3.2碳青霉烯分子的Ot位碳原子上引入與其他抗生素不同的側(cè)鏈，可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA(^y-氨基丁酸)相結(jié)合，阻斷了中樞抑制性遞質(zhì)的作用，從而增強(qiáng)了中樞興奮作用［3］。亞安培南.西司他丁鈉引起癲癇的發(fā)生率為1.5% ～2.0%，美洛培南引起癲癇的發(fā)生率為 0.08%［4］。而丙戊酸鈉與美洛培南聯(lián)合使用可使丙戊酸鈉在肝臟的水解增加，從而使丙戊酸血藥濃度降低［5］。

3.3伏立康唑(voriconazole)是合成的第2代三唑類廣譜抗真菌藥，為氟康唑的衍生物，通過(guò)抑制真菌中細(xì)胞色素P450(cytochrome P450，CYP)介導(dǎo)的羊毛固醇14α-去甲基化酶，使真菌細(xì)胞膜麥角固醇的生物合成受阻，以致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)攝取受影響或流失而使真菌死亡［6］。體外人肝微粒體試驗(yàn)表明，伏立康唑不僅是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4的底物，也是其抑制劑，其中對(duì)CYP2C19的親和力最高。故可能升高丙戊酸鈉的血藥濃度。

3.4質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑是一種苯并咪唑類取代物，體外實(shí)驗(yàn)顯示它對(duì)CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4都有抑制作用。不過(guò)，伏立康唑與奧美拉唑合用出現(xiàn)有臨床意義的相互作用的情況并不常見。WOOD等［7］研究了18名健康志愿者同時(shí)給予口服伏立康唑(200 mg，2次/d)和奧美拉唑(40 mg，4次/d)，結(jié)果伏立康唑穩(wěn)態(tài)血藥濃度增加了40%，但這種改變并不具有臨床意義，故一般推薦維持原劑量。奧美拉唑也可能升高丙戊酸鈉血藥濃度。

3.5拉莫三嗪是從肝代謝的藥物，但沒有證據(jù)表明拉莫三嗪能產(chǎn)生有臨床意義的肝氧化藥物代謝酶的誘導(dǎo)或抑制作用。丙戊酸鈉雖然可能會(huì)影響它的血藥濃度，但沒有明顯的臨床意義。

3.6氯硝西泮是CYP3A4的底物，丙戊酸鈉有可能增強(qiáng)氯硝西泮的血藥濃度。

4 總結(jié)

4.1本病例中可能升高丙戊酸鈉血藥濃度的藥物有:伏立康唑和奧美拉唑。丙戊酸鈉有可能升高拉莫三嗪和氯硝西泮的血藥濃度，但這些在這個(gè)病例中都沒有明顯的臨床意義。

4.2患者的丙戊酸鈉濃度降低，只有美洛培南有降低其血藥濃度的作用。碳青霉烯類藥物可能引起癲癇發(fā)作。因此沒有使用丙戊酸鈉的癲癇患者，選擇碳青霉烯類藥物治療應(yīng)首選美洛培南，對(duì)于使用丙戊酸鈉的癲癇患者，應(yīng)禁用美洛培南，必要時(shí)可選擇亞胺培南/西司他丁鈉，但要密切觀察病情變化，既要控制感染，又要注意癲癇癥狀的控制;如果使用丙戊酸鈉的癲癇患者，必須使用美洛培南，可以選擇如:卡馬西平等抗癲癇藥［8］。

4.3如果要升高丙戊酸鈉的血藥濃度必須停用美洛培南，但是考慮患者的感染比較嚴(yán)重且剛剛控制，體溫正常才近一周時(shí)間，需再加強(qiáng)幾天，故暫不停用美洛培南?？拱d癇方面，有拉莫三嗪、氯硝西泮、乙哌立松和巴氯芬都能起到肌松作用，患者無(wú)癲癇發(fā)作癥狀，而患者家屬心里又比較依賴丙戊酸鈉，故仍維持原方案:丙戊酸鈉，拉莫三嗪、氯硝西泮、乙哌立松和巴氯芬一起用。因患者一直處于意識(shí)不清狀態(tài)，等患者感染控制撤掉美洛培南后，再在監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉濃度和患者病情的情況下逐漸撤下其他抗癲癇藥物，以免中樞肌松作用過(guò)度。

［1］何周康，趙昕，陽(yáng)利龍，等.丙戊酸代謝酶中CYP2C9、UGT1A6的基因多態(tài)性分析方法的建立.兒科藥學(xué)雜志，2008，14(6):1-4.

［2］邱鵬玲.中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2003，18(9):568-571.

［3］袁進(jìn)，趙樹進(jìn).亞胺培南/西司他丁誘發(fā)癲癇28例文獻(xiàn)分析.藥物流行病學(xué)雜志，2007，16(3):165-167.

［4］國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)臨床用藥須知.2005年版.北京:人民衛(wèi)生出版社.2005.462-463.

［5］Naearkueuk E.sagLⅢH，Okan M.Meropenem Decreases Sennn Level of Waprole Acid.Ped/ami Neurology，2004，31(3):232-234.

［6］JOHNSON LB，KAUFFMAN CA.Voriconazole:a new triazole antifungal agent.Clin Infect Dis，2003，36(5):630-637.

［7］WOOD N，TAN K，PURKINS L，et al.Effect of omeprazole on the steady-state pharmacokinetics of voriconazole.Br J Clin Pharmacol 2003，56 Suppl 1:56-61.

［8］齊曉漣，張小莉.美洛培南引起丙戊酸鈉血藥濃度降低案例分析.中國(guó)藥師，2011，13(4):557-558.