比索洛爾對于COPD患者預后影響

張麗娜 高鵬 方艷秋

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種慢性氣道炎癥性疾病。大量的研究已經(jīng)證實，COPD患者持續(xù)存在全身及局部肺組織的炎癥反應。持續(xù)存在的氣道炎癥導致不完全可逆的氣流受限和肺結構破壞，并呈進行性發(fā)展。晚期常伴有缺氧及二氧化碳潴留。而缺氧和高碳酸血癥可刺激頸動脈竇和主動脈體化學感受器，反射性地引起交感神經(jīng)興奮、心率加快。目前臨床醫(yī)生已經(jīng)意識到，COPD患者應該進行控制心率治療，降低心肌耗氧量，從而達到改善生活質量，延長壽命的目的。β-受體激動劑可以降低心率、血壓，降低心肌耗氧，而恰恰β-受體激動劑可以加重氣道狹窄，加重呼吸困難，故一直以來對于COPD患者視為禁忌證。近年來，基礎及臨床試驗證明，比索洛爾對心臟β1-受體具有高選擇性，對支氣管、血管平滑肌和調節(jié)代謝的β2-受體僅有很低的親合力，且具有抗炎活性。

本研究通過觀察穩(wěn)定期COPD患者在服用高選擇性β1-受體激動劑比索洛爾治療前后，臨床指標、肺功能、炎癥介質的變化，旨在探討能夠控制患者靜息心率、可以提高運動耐量、提高生活質量、降低心血管事件及全因死亡率、改善預后的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年10月至2012年11月在長春市中心醫(yī)院確診COPD(GLOD分級2-3)的穩(wěn)定期患者94人，隨機分為兩組，對照組35人，觀察組59人。COPD診斷參照美國胸科協(xié)會和歐洲呼吸學會2007標準［1］，即吸入支氣管舒張劑后，F(xiàn)EV1/FVC＜70%，且FEV1＜80%預計值。所有患者經(jīng)過詳細詢問病史、體格檢查、腫瘤標志物、血生化、肺功能、肺CT等檢查，部分患者進行了痰結核菌涂片，結核菌素試驗，BNP等作為篩選標準。

所有患者除外活動性肺結核，支氣管哮喘，肺間質纖維化，腫瘤，急性感染，心力衰竭，控制不良的糖尿病，腎功能不全，血壓＜110/70 mm Hg，其他嚴重心肺疾病，不能從事本項研究。其他排除標準:觀察期間患者無COPD急性加重或其他疾病急性發(fā)作。COPD急性加重是指在疾病的過程中，短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重、痰量增多，呈膿性或粘液膿性，可伴有發(fā)熱等癥狀［1］?；颊咴谟^察期間未加用其他藥物，如激素吸入，吸入β-受體阻滯劑等。所有研究對象均簽署知情同意書，研究程序經(jīng)吉林大學倫理委員會批準。

1.2 實驗設計 本實驗采取縱向觀察與橫斷面研究相結合方法，依據(jù)隨機對照研究標準［2］，對于入選的患者進行臨床評估及檢查。具體包括肺功能，肺CT，BODE評分，6 min步行試驗，靜息心率，血清炎癥介質C反應蛋白(CRP)。經(jīng)過初篩后，符合標準的患者隨機分組。觀察組開始口服比索洛爾1.25 mg，如無不良反應7 d后加量至2.5 mg，并同時持續(xù)口服化痰片，劑量0.5 g/次，3次/d。對照組僅口服化痰片，劑量0.5 g/次，3次/d。復查期限為1個月，復查項目除肺CT外，其余項目與初篩時相同。觀察比較治療前、后結果差異。

1.3 實驗方法 靜息心率檢測參考論文［3］方法，肺功能參考［4］方法，BODE 評分參考［5］。血清 C 反應蛋白采用日立7150全自動生化分析儀進行檢測。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0軟件包進行。正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本的t檢驗。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)和四分位間距表示，組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗。分類數(shù)據(jù)采用卡方檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 觀察組和對照組患者在年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙狀況無明顯差別(如表1)。所有觀察者在用藥后無明顯不良反應，如呼吸困難、血壓下降、頭暈等。沒有因藥物不良反應而中途終止者。

2.2 治療前后，各組間數(shù)據(jù)的比較結果(見表2) 我們采用t檢驗對靜息心率及FEV1變量進行分析。在各組間比較結果發(fā)現(xiàn):①治療前:靜息心率及FEV1在觀察組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。②治療后:在觀察組中比較治療前、后兩組患者在靜息心率及FEV1變化差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，治療后的靜息心率低于治療前，治療后的FEV1值高于治療前。對照組中治療前、后在靜息心率及FEV1無明顯差異。我們同時觀察了兩組間在治療后靜息心率及FEV1的變化，發(fā)現(xiàn)觀察組治療后的靜息心率低于對照組，而FEV1高于對照組，各組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

我們采用U檢驗對BODE評分及CRP表達水平進行分析。在各組間比較結果:①治療前:BODE評分及CRP表達水平在觀察組與對照組比較無明顯差異(P＞0.05)。②治療后:在觀察組中比較治療前、后兩組在BODE評分及CRP表達水平的變化差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，治療后的BODE評分及CRP表達水平都低于治療前。對照組中治療前、后在BODE評分及CRP表達水平無明顯差異。同樣，我們觀察了兩組間在治療后BODE評分及CRP表達水平的變化，發(fā)現(xiàn)觀察組治療后的BODE評分及CRP表達水平低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

治療前后各組間比較，血壓變化不明顯。

表1 入選患者的一般信息

表2 兩組治療前后各項指標變化

3 討論

慢性阻塞性肺疾病由于缺氧及二氧化碳潴留，刺激頸動脈竇和主動脈體化學感受器，反射性地引起交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺分泌增加，心率加快，心肌耗氧量增加，出現(xiàn)胸悶、氣短癥狀。尤以活動后呼吸困難加重，成為使患者運動耐量明顯下降的原因之一。2007年Fox K等［3］發(fā)表了關于靜息心率為預示預后及治療目標的重要因素。提出無論是否已診斷心血管疾病，靜息心率增高為心血管事件及全因死亡率的獨立預示因子。這或許可以解釋Sin等于2003年發(fā)表的關于AECOPD晚期并發(fā)心血管疾病危險明顯增加［6］，因此而增加COPD患者死亡率。這些研究說明，控制COPD患者靜息心率可以提高運動耐量，提高生活質量，降低心血管事件及全因死亡率，延長壽命。

Lainscak M等進行的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)［7］，比索洛爾治療COPD患者肺功能有明顯改善，并明顯降低的COPD患者的心率。這與我們的觀察到結果一致。在我們的研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者服用比索洛爾1個月后靜息心率明顯下降，接近12次;BODE評分明顯降低，生活質量明顯提高;肺功能改善。其作用機制考慮為:比索洛爾作為一種高選擇性β1-腎上腺受體拮抗劑，通過阻滯心臟β-受體而降低機體對交感腎上腺素能活性的反應，引起心率減慢、心肌收縮力降低，從而降低心肌耗氧量，提高運動耐量及肺功能。另外，比索洛爾無內(nèi)在擬交感活性，對支氣管、血管平滑肌和調節(jié)代謝的β2-受體僅有很低的親合力，這些特點適合用于COPD患者，并且Ageev FT等已對比索洛爾用于COPD患者的安全性進行了評估［8］。

Madej A研究報道［9］，通過對高血壓患者服用比索洛爾治療前后檢測單核細胞炎癥因子，發(fā)現(xiàn)單核細胞噬釋放 IL-1b，IL-6，MCP-1和TNF-alpha明顯下降，IL-10水平明顯上升，提示比索洛爾的抗炎活性。我們延伸了Madej A等的研究，發(fā)現(xiàn)COPD患者在服用比索洛爾1個月后，血中CRP值明顯下降，進一步證實了比索洛爾具有抗炎活性。CPR作為一種炎癥介質，在COPD穩(wěn)定期患者明顯高于正常人，并且CRP水平與COPD嚴重程度呈正相關［10］。這揭示了 COPD是一種慢性氣道炎癥性疾病和全身炎癥性疾病的本質。同時也說明了比索洛爾對于以慢性炎癥為病理基礎COPD具有肯定的療效。

綜上所述，結合本研究，對于穩(wěn)定期COPD患者，應用高選擇的β1-受體激動劑，能夠很好的控制靜息心率、提高運動耐量、提高生活質量，并能夠改善患者臨床指標、肺功能、炎癥介質，從而達到降低心血管事件、全因死亡率及改善預后的目的。

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［10］Sin DD，Man SF.Skelet al muscle weakness，reduced exercise tolerance，and COPD:is systemic inflammation the missing link?Thorax，2006，61:1-3.