CDH1和MLH1蛋白在甲狀腺癌中的表達(dá)及臨床意義

哈力木拉提·木爾扎提 賽力克·馬高維亞 華天書 楊曦阿不來提·買買提艾力 夏米西努爾·伊力克

1. 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺血管外科，新疆 烏魯木齊 830011；2. 新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物教研室，新疆 烏魯木齊 830011；3. 蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究所，新疆烏魯木齊 830000

CDH1和MLH1蛋白在甲狀腺癌中的表達(dá)及臨床意義

哈力木拉提·木爾扎提1賽力克·馬高維亞1華天書2楊曦3阿不來提·買買提艾力2夏米西努爾·伊力克2

1. 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺血管外科，新疆 烏魯木齊 830011；2. 新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物教研室，新疆 烏魯木齊 830011；3. 蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究所，新疆烏魯木齊 830000

背景與目的：上皮型鈣黏著蛋白1(cadherin 1，CDH1)和Mut L同源基因1(mut L homolog 1，MLH1)在不同腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起一定作用。本文旨在探討CDH1和MLH1在甲狀腺癌組織中的表達(dá)及臨床意義。方法：用免疫組織化學(xué)SP法檢測甲狀腺癌(65例)、甲狀腺腺瘤(24例)、橋本甲狀腺炎(15例)、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(7例)和癌旁正常組織(12例)中CDH1蛋白的表達(dá)，以及甲狀腺癌(56例)、甲狀腺腺瘤(17例)、橋本氏甲狀腺炎(13例)、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(8例)和癌旁正常組織(12例)中MLH1蛋白的表達(dá)，結(jié)合臨床病理因素進(jìn)行分析。結(jié)果：CDH1蛋白在癌旁正常組織(83.33%)、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(100%)、橋本甲狀腺炎(93.33%)、甲狀腺腺瘤(79.17%)及甲狀腺癌(47.69%)中表達(dá)水平基本呈降低趨勢。MLH1蛋白在癌旁正常組織(83.33%)、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(75%)、橋本氏甲狀腺炎(76.92%)、甲狀腺腺瘤(52.94%)及甲狀腺癌(42.86%)中的表達(dá)水平呈降低趨勢。CDH1和MLH1蛋白表達(dá)水平在甲狀腺病變中表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。隨著甲狀腺病變惡性程度升高呈降低趨勢，同時(shí)CDH1蛋白表達(dá)水平降低與PTC和FTC的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在甲狀腺癌中，CDH1和MLH1蛋白表達(dá)水平呈正相關(guān)(P＜0.05)。結(jié)論：CDH1、MLH1蛋白低表達(dá)可能與甲狀腺癌發(fā)生、轉(zhuǎn)移有關(guān)；在甲狀腺癌中，CDH1與MLH1蛋白表達(dá)之間有一定的相關(guān)性。

甲狀腺癌；CDH1；MLH1；免疫組化

甲狀腺癌占人類內(nèi)分泌腺惡性腫瘤的90%以上［1］。據(jù)國際癌癥組織估計(jì)，2010年全世界新增甲狀腺癌病例大約為44 670例，大約死亡為1 690例［2］。在全球，每年診斷的分化型甲狀腺癌為122 800例，絕大多數(shù)發(fā)生在青壯年，每年約增長4%［3］。對新疆地區(qū)臨床病理資料的分析表明，甲狀腺癌的檢出率快速攀升［4-5］。雖然診斷甲狀腺癌的方法有多種，目前良、惡性甲狀腺腫瘤病理鑒別主要基于鏡下形態(tài)特征，但是有些惡性腫瘤的診斷指征有假相，致使鑒別很困難［6］，因此需要一些輔助手段來確定良、惡性。基于以上原因，惡性腫瘤的分子生物學(xué)研究成為建立腫瘤分子診斷和療效評估體系的重要切入點(diǎn)［7］。本研究用免疫組化SP法，測定上皮型鈣黏著蛋白1 (cadherin 1，CDH1)和Mut L同源基因1(mut L homolog 1，MLH1)蛋白在新疆地區(qū)甲狀腺病變患者組織中的表達(dá)及相關(guān)性，探討這些指標(biāo)在甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用，為早期診斷提供新依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 標(biāo)本來源

本研究選用了新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科2004年1月—2009年2月歸檔的，經(jīng)外科手術(shù)切除的甲狀腺疾病組織蠟塊標(biāo)本共134例。年齡13~ 75歲，平均(44.89±26.06)歲，其中漢族77例、維吾爾族37例、哈薩克族11例、回族7例和蒙古族2例。所有的標(biāo)本經(jīng)病理確診為甲狀腺癌65例，甲狀腺腺瘤 24例，橋本甲狀腺炎15例和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫7例。另外，取尸檢后經(jīng)病理證實(shí)為正常甲狀腺組織12例作為對照。納入標(biāo)準(zhǔn)：①標(biāo)本均經(jīng)臨床和組織病理診斷證實(shí)，臨床病歷及病理資料完整；②術(shù)前無甲狀腺手術(shù)史及放療、化療史；③均無其他部位腫瘤病史。

1.2 主要試劑

CDH1抗體為鼠源性單克隆抗體濃縮液(H00000999-M01)，購自Abnova公司；MLH1抗體為鼠源性單克隆抗體濃縮液(ab14206)，購自Abcam公司。鏈霉抗生物素蛋白-過氧化物酶(SP)試劑盒及DAB顯色試劑盒，均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。聚賴氨酸處理過的載玻片及濕盒，均購自北京鼎國生物技術(shù)有限公司。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

所有標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，連續(xù)3 μm切片。SP染色按試劑盒說明操作，DAB顯色，光鏡下觀察。用已知甲狀腺正常組織標(biāo)本作為陽性對照。

1.4 結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)

將制備好的切片置光學(xué)顯微鏡下觀察，陽性染色為細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核或細(xì)胞膜著色，呈棕黃色至深棕色。參照文獻(xiàn)［8］的方法，定性分析采用光鏡下每張切片隨機(jī)選取5個(gè)高倍視野(×400)，以著色細(xì)胞數(shù)和染色程度綜合判斷，最終結(jié)果采用雙盲法由兩名病理科醫(yī)師分別觀察所獲得的一致意見。陽性細(xì)胞百分率：0%～5%為0分，5%～25%為1分，25%～50%為2分，50%～75%為3分，≥75%為4分。顯色強(qiáng)度：淺黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。陽性細(xì)胞百分率和顯色強(qiáng)度的兩項(xiàng)得分相乘為每一視野的得分，最終取5個(gè)視野得分的平均值作為該標(biāo)本的評分。按照分?jǐn)?shù)將表達(dá)程度分為4個(gè)等級，即0～1分為陰性(-)，2～4分為弱陽性(+)，5～8分為中度陽性(++)，9分以上為強(qiáng)陽性(+++)。

按照歐洲癌癥研究和治療組織制定的評分法(EORTC法)［9］進(jìn)行分類。根據(jù)性別分類，男性12例，女性0例；按組織學(xué)類型分類，乳頭狀腺癌0例，濾泡癌或髓樣癌10例，未分化癌或低分化癌45例；局部浸潤10，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移1處為15例，多處累加。由此累加所算出的預(yù)后指數(shù)≥66的甲狀腺癌為預(yù)后不良組，<66的為預(yù)后良好組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包分析。等級資料采用秩和檢驗(yàn)，兩組比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用Spearman等級相關(guān)性分析，r值< 0.4為低度相關(guān)，0.4～0.7為中度相關(guān)，>0.7為高度相關(guān)。

2 結(jié) 果

2.1 CDH1在甲狀腺不同病變組織中的表達(dá)

免疫組化染色可見CDH1在甲狀腺不同病變組織中的陽性表達(dá)主要定位于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)，呈棕黃色(圖1)。

如表1所示，CDH1在不同的甲狀腺疾病組織中的表達(dá)水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CDH1蛋白的表達(dá)水平隨著甲狀腺病變惡性程度升高呈降低趨勢。正常組織表達(dá)率為83.33%，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫為100%，橋本氏甲狀腺炎為93.33%，甲狀腺腺瘤為79.17%，甲狀腺癌為47.69%。

如表2所示，在甲狀腺癌組織中，CDH1蛋白在各臨床分期組及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否組中的表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在組織學(xué)類型組、預(yù)后指數(shù)組、性別組、年齡組及民族組的表達(dá)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表 1 CDH1在不同甲狀腺病變組織中的表達(dá)Tab. 1 The expression of CDH1 in different thyroid lesion tissues(n)

表 2 CDH1在甲狀腺癌組織中的表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系Tab. 2 Relationships between expression of CDH1 and clinopathological variables in thyroid cancer tissues(n)

2.2 MLH1在甲狀腺不同病變組織中的表達(dá)

免疫組化染色可見MLH1在甲狀腺不同病變組織中的陽性表達(dá)定位于細(xì)胞核，少量定位于細(xì)胞質(zhì)，呈棕黃色顆粒(圖2)。

如表3所示，MLH1在甲狀腺不同病變組織中的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在甲狀腺癌與正常組織中的表達(dá)差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；MLH1蛋白的表達(dá)水平也隨甲狀腺病變惡性程度升高呈降低趨勢，正常組織為83.33%，橋本氏甲狀腺炎為76.92%，甲狀腺腺瘤為52.94%，甲狀腺癌為42.86%。

表 3 MLH1在不同甲狀腺病變組織中的蛋白表達(dá)Tab. 3 The expression of MLH1 in different thyroid lesion tissues

如表4所示，甲狀腺癌組織中，MLH1蛋白在組織學(xué)類型組、臨床分期組、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否組、預(yù)后指數(shù)組、性別組、年齡組及民族組的表達(dá)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 CDH1與MLH1蛋白在甲狀腺癌中表達(dá)的相關(guān)性

如表5所示，在甲狀腺癌中CDH1與MLH1蛋白表達(dá)均呈低度的正相關(guān)(r<0.4，P<0.05)。

表 4 MLH1在甲狀腺癌組織中的表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系Tab. 4 Relationships between expression of CDH1 and clinopathological variables in thyroid cancer tissues

表 5 CDH1與MLH1在甲狀腺癌中表達(dá)的相關(guān)性分析Tab. 5 Correlation analysis of CDH1 and MLH1 expression in thyroid cancer

3 討 論

CDH1是一種抑癌基因，定位于人的16號(hào)染色體長臂(16q22.1)上，其編碼的蛋白被稱為E-鈣黏著蛋白(E-cadherin)。E-cadherin是一種分子量為124×103單次穿膜的鈣依賴性糖蛋白，能以同種分子間“拉鏈?zhǔn)健苯Y(jié)合的形式介導(dǎo)細(xì)胞間的黏附。研究證實(shí)在絕大多數(shù)惡性腫瘤中如乳腺癌、腸癌、結(jié)直腸癌都存在有上皮與間質(zhì)轉(zhuǎn)變，造成E-cadherin表達(dá)下調(diào)或不表達(dá)，其介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞黏附功能削弱或喪失［10］，這使得腫瘤細(xì)胞容易脫離原發(fā)病灶，且易于進(jìn)入周圍組織和血管，為腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供了必要條件。

本研究發(fā)現(xiàn)，CDH1蛋白表達(dá)在甲狀腺癌組織中明顯降低，提示甲狀腺上皮細(xì)胞表面的CDH1蛋白(E-cadherin)缺失或功能不正常，可能與甲狀腺腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。Lee等［11］發(fā)現(xiàn)CDH1的失活都與其啟動(dòng)子區(qū)的甲基化修飾有關(guān)。CDH1是一種腫瘤浸潤抑制基因，其編碼的E-cadherin表達(dá)與腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)。在多數(shù)腫瘤組織中顯示低表達(dá)或表達(dá)缺失，造成其表達(dá)降低的主要原因之一是CDH1基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化，這在胃癌、乳腺癌、宮頸癌及肝細(xì)胞癌中已被證實(shí)［12-13］。本研究認(rèn)為CDH1在甲狀腺癌組織中的低表達(dá)可能與該基因的甲基化有關(guān)，需要進(jìn)一步研究。在甲狀腺癌中，CDH1蛋白在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組表達(dá)陽性率低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示CDH1蛋白表達(dá)下降與甲狀腺癌細(xì)胞向周圍侵襲有關(guān)。

甲狀腺癌臨床分期中CDH1蛋白表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，Ⅰ~Ⅳ期CDH1蛋白表達(dá)水平呈降低趨勢。不同甲狀腺癌組織中CDH1蛋白表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示甲狀腺癌上皮細(xì)胞中CDH1蛋白低表達(dá)在甲狀腺癌組織學(xué)類型中無差別，這與Naito等［14］報(bào)道的結(jié)果一致。CDH1蛋白在不同性別、年齡及民族組中表達(dá)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。甲狀腺正常組織和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中CDH1的蛋白表達(dá)多位于細(xì)胞膜且相對均勻穩(wěn)定，甲狀腺腺瘤中CDH1的蛋白表達(dá)在細(xì)胞膜及近細(xì)胞膜處的胞質(zhì)，呈彌散性，而在甲狀腺癌組織中出現(xiàn)了僅細(xì)胞質(zhì)表達(dá)的現(xiàn)象。推測隨著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，CDH1蛋白表達(dá)不但減少，而且部位也發(fā)生了變化，從正常的細(xì)胞膜逐漸彌散至細(xì)胞質(zhì)，從而影響其正常的黏附能力，無法抑制腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移。

MLH1基因是錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)中的重要成員，位于染色體3p21.3-23，基因組DNA全長約58 kb(不含動(dòng)子)，含有19個(gè)外顯子，cDNA有2 268 bp的開放閱讀框架，編碼含756個(gè)氨基酸殘基的蛋白［15］。目前研究已經(jīng)證實(shí)，MLH1基因在DNA修復(fù)方面發(fā)揮著重要作用，具體機(jī)制是MLH1蛋白與hPMS2蛋白形成異二聚體hMutLα識(shí)別并結(jié)合hMutSα(hMSH2-hMSH6復(fù)合物)和hMutSβ(hMSH2-hMSH3復(fù)合物)兩種異源二聚體，參與錯(cuò)配堿基的修復(fù)過程［16］。已有研究表明，MLH1基因低表達(dá)是結(jié)腸癌、肺癌等惡性腫瘤發(fā)病的重要影響因素。Oh等［17］提出MLH1蛋白表達(dá)障礙是導(dǎo)致結(jié)腸癌的主要原因。Erdamar等［18］采用組織芯片和免疫組化方法比較研究MLH1和MSH2基因指出，這兩個(gè)蛋白表達(dá)缺失與結(jié)腸癌發(fā)生有關(guān)。MLH1基因的高表達(dá)在一定程度上會(huì)抑制DNA突變或損傷時(shí)造成的細(xì)胞惡變，進(jìn)而抑制惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，反之其低表達(dá)或缺失則起促進(jìn)作用。

MLH1基因的高表達(dá)在一定程度上會(huì)抑制DNA突變或損傷時(shí)造成的細(xì)胞惡變，進(jìn)而抑制惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，反之其低表達(dá)或缺失則起促進(jìn)作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌組的MLH1蛋白表達(dá)陽性率明顯低于正常組織組、橋本甲狀腺炎組和甲狀腺腺瘤組，其表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明MLH1基因表達(dá)降低可能導(dǎo)致錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)功能減弱，使DNA復(fù)制過程中出現(xiàn)的錯(cuò)配堿基得不到及時(shí)的糾正，突變累積，致使腫瘤發(fā)生，這是一部分甲狀腺癌發(fā)生的原因，另一個(gè)原因可能是該基因的甲基化導(dǎo)致的。Xue等［19］發(fā)現(xiàn)MLH1的失活都與其啟動(dòng)子區(qū)的甲基化修飾有關(guān)。MLH1基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的過度甲基化是導(dǎo)致基因失活、腫瘤發(fā)生的一種機(jī)制，在遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌中已被證實(shí)［20-21］。MLH1蛋白在甲狀腺癌細(xì)胞中陽性反應(yīng)顆粒主要出現(xiàn)在細(xì)胞質(zhì)，而在正常組織、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、橋本甲狀腺炎中則主要出現(xiàn)在細(xì)胞核。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的MLH1蛋白不能參與錯(cuò)配修復(fù)，因?yàn)镈NA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄的場所是細(xì)胞核。甲狀腺癌細(xì)胞MLH1蛋白主要在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)，說明蛋白合成后可能出現(xiàn)由細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)的障礙，導(dǎo)致該蛋白不能到達(dá)發(fā)揮功能的場所，細(xì)胞發(fā)生異常，增加了甲狀腺癌發(fā)生的概率。甲狀腺癌組的MLH1蛋白在性別組、年齡組、民族組、組織學(xué)類型組、臨床分期組、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否組及預(yù)后指數(shù)組的表達(dá)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示MLH1蛋白僅與腫瘤的發(fā)生有關(guān)，在腫瘤的惡性程度、病情變化及轉(zhuǎn)移過程中不發(fā)揮作用。

CDH1與MLH1蛋白在甲狀腺癌中都屬于低表達(dá)狀態(tài)，兩者的表達(dá)呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。MLH1是一種錯(cuò)配修復(fù)基因，可能在其低表達(dá)時(shí)錯(cuò)配修復(fù)的功能不再發(fā)揮，此時(shí)CDH1基因的錯(cuò)配有可能未被及時(shí)修復(fù)，從而蛋白表達(dá)被抑制，提示CDH1與MLH1蛋白低表達(dá)與甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

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Expression and clinicopathological significances of CDH1 and MLH1 protein in thyroid carcinoma

HALIMULATI·Muerzhati, SAILIKE·Magaoweiya, HUA Tian-shu, YANG Xi, WU Shuang, LIU Xiaoran, ABULAITI·Maimaitieli, XIAMIXINUER·Yilike(Department of Thyroid Vascular Surgery,The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang 830011,China)

XIAMIXINUER·Yilike E-mail：shamshinur@yahoo.com.cn

Background and purpose：It was reported that abnormal expression of cadherin 1 (CDH1)and mut L homolog 1 (MLH1) is often associated with tumor genesis and progression. The study investigated the expression of CDH1 and MLH1, as well as their clinicopathological significance in thyroid cancer.Methods：Immunohistochemical SP method was used to determine the expression of CDH1 in 65 thyroid cancer tissues, 24 thyroid adenoma, 15 Hashimoto’s thyroiditis, 7 nodular goiter and 12 peri-tumor tissues, and MLH1 in 56 thyroid cancer tissues, 17 thyroid adenoma, 13 Hashimoto’s thyroiditis, 8 nodular goiter and 12 peri-tumor tissues.Results：Expression of CDH1 and MLH1 both decreased from normal tissue (83.33% and 83.33%), nodular goiter (100% and 75%), Hashimoto’s thyroiditis (93.33% and 76.92%), thyroid adenoma (79.17% and 52.94%) to thyroid cancer (47.69%and 42.86%) differently. There were statistic differences in expressions of CDH1 and MLH1 between the different thyroid pathological tissues (P＜0.05). Expression level of CDH1 and MLH1 decreased with the malignancy of thyroid cancer. Decreasing of expression of CDH1 correlated with PTC and FTC, also with lymph node metastasis. There was positive correlation between the CDH1 and MLH1 expressions in thyroid cancer (r＜0.4,P＜0.05).Conclusion：Low expression of CDH1 and MLH1 might be related to the thyroid cancer and its metastasis; there is positive correlation between the CDH1 and MLH1 in thyroid cancer.

Thyroid cancer; CDH1; MLH1; Immunohistochemistry

10.3969/j.issn.1007-3969.2012.05.002

R736.1

A

1007-3639(2012)05-0329-07

國家自然科學(xué)基金(No：30860275)；自治區(qū)地方性疾病分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室開放性課題項(xiàng)目(No：XJDX0208-2005-3)。

夏米西努爾·伊力克 E-mail:shamshinur@yahoo.com.cn

2011-12-10

2012-03-21）