胰島素個體化治療

解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 臧麗 母義明

時至今日，新的降糖藥物不斷涌現(xiàn)，但胰島素治療仍是控制高血糖的重要手段，具有不可替代的作用。1型糖尿病患者需要胰島素維持生命，也必須使用胰島素控制高血糖。2型糖尿病患者雖然不需要胰島素來維持生命，但由于口服降糖藥的失效或出現(xiàn)口服藥物使用的禁忌證時，仍需要使用胰島素控制高血糖。

糖尿病患者的年齡、病因、病程不同，低血糖發(fā)生情況也不盡相同，因而每個患者對血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)控制的目標(biāo)以及所采取的胰島素治療方案也會有所區(qū)別。因此，胰島素個體化治療在糖尿病患者的血糖控制達(dá)標(biāo)、低血糖和體重增加風(fēng)險、合并癥風(fēng)險的平衡中起至關(guān)重要的作用。胰島素個體化治療的內(nèi)容包括：合理選擇胰島素治療時機和胰島素劑型、優(yōu)化胰島素治療方案并利用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)手段評估不同胰島素的療效和成本。

胰島素的起始治療

1.胰島素起始治療時機的選擇

1.1 1型糖尿病患者在發(fā)病時就需要胰島素治療，而且需終生胰島素替代治療。

1.2 2型糖尿病患者在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上，使用2種或2種以上較大劑量口服降糖藥聯(lián)合治療3個月后HbA1c仍>7%時，就可以考慮啟動胰島素治療。

1.3 在糖尿病的病程中(包括新診斷的2型糖尿病患者)，有典型的“三多一少”癥狀，空腹血糖明顯增高，血糖波動較大，無明顯誘因體重下降時提示胰島B細(xì)胞功能較差，應(yīng)該盡早啟動胰島素治療。

1.4 在特殊情況下，如發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥，存在應(yīng)激情況(感染、外傷、手術(shù)等)，合并嚴(yán)重合并癥，肝腎功能不全，妊娠糖尿病也應(yīng)啟動胰島素治療。

2.胰島素起始治療方案的選擇

臨床常用的2型糖尿病患者的胰島素起始治療方案有兩種，一種為基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥物；另一種為預(yù)混胰島素，每日1～2次皮下注射。美國糖尿病學(xué)會(ADA)《糖尿病治療指南》推薦基礎(chǔ)胰島素作為首選起始胰島素?；A(chǔ)胰島素的優(yōu)點是簡單易行，患者依從性好，對空腹血糖控制較好，低血糖相對較少，患者體重增加較少。臨床工作中應(yīng)結(jié)合每個患者的血糖特點、血糖控制目標(biāo)、依從性、體重情況等選擇最適合該患者的胰島素起始治療方案。

胰島素的強化治療

1.胰島素強化治療的個體化選擇

糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(DCCT)和英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)發(fā)現(xiàn)，早期強化血糖控制與長期隨訪中糖尿病微血管病變、心肌梗死和死亡發(fā)生的風(fēng)險下降相關(guān)。對于新診斷和早期2型糖尿病患者提倡早期胰島素強化治療，對使用胰島素強化治療的患者也需要根據(jù)患者的依從性、對血糖控制目標(biāo)的要求以及經(jīng)濟(jì)條件等制定個體化的治療方案。

糖尿病患者心血管風(fēng)險干預(yù)研究(ACCORD)、退伍軍人糖尿病研究(VADT)、糖尿病和心血管疾病行動研究(ADVANCE)試驗結(jié)果均支持在糖尿病病程較長、年齡較大并具有多個心血管危險因素或已經(jīng)發(fā)生過心血管病變的人群中，采用強化血糖控制的措施不能減少心血管疾病和死亡發(fā)生的風(fēng)險。相反，ACCORD試驗還顯示在上述人群中，強化血糖控制與死亡發(fā)生的風(fēng)險增加相關(guān)，強化降糖的理念受到了挑戰(zhàn)。為保證在安全的基礎(chǔ)上良好的控制血糖，我們應(yīng)該首先按糖尿病患者的危險程度確定其安全的治療分層目標(biāo)。建議年齡較大、糖尿病病程較長和已經(jīng)發(fā)生心血管疾病的患者中，要充分平衡血糖控制的利弊，在血糖控制目標(biāo)的選擇上采用個體化原則，并且應(yīng)更加關(guān)注其他心血管危險因素，如血壓、血脂的控制，最大限度地減少大血管事件，延長患者生命。

2.胰島素強化治療方案的選擇

胰島素強化治療方案分為持續(xù)皮下胰島素輸注(CSII)和多次皮下注射。CSII是胰島素強化治療的一種形式，更接近生理性胰島素分泌模式，在控制血糖方面優(yōu)于多次皮下注射，且低血糖發(fā)生的風(fēng)險??；使用方便，每周更換一次管路，避免了多次皮下注射的痛苦。其缺點是價格相對較高，且患者需要有能力自行調(diào)整胰島素輸注裝置。對于胰島素B細(xì)胞功能差，依從性較差，血糖波動較大，需長期進(jìn)行胰島素強化治療，經(jīng)濟(jì)條件較好并且對生活質(zhì)量提升有較大要求的患者可選擇使用CSII治療。多次皮下注射分為餐時+基礎(chǔ)胰島素治療和每日3次預(yù)混胰島素類似物治療，對需要短期進(jìn)行胰島素強化治療，依從性較好的患者可根據(jù)每個患者高血糖的特點選擇該治療方式。

胰島素的優(yōu)化治療

胰島素是一把雙刃劍，在控制血糖的同時，又增加低血糖的風(fēng)險和體重增加，增加胰島素的劑量和使用次數(shù)可以獲得更低的HbA1c，但卻帶來了更多的風(fēng)險。且不同類型的胰島素各有其優(yōu)缺點，優(yōu)化的胰島素治療方案就是既要使血糖控制達(dá)標(biāo)，又要兼顧使用胰島素帶來的風(fēng)險，還要兼顧經(jīng)濟(jì)學(xué)利益。

胰島素按種類分為動物胰島素、人胰島素和胰島素類似物，按劑型分為餐時胰島素、預(yù)混胰島素和基礎(chǔ)胰島素。動物胰島素因為存在免疫原性問題，目前較少被應(yīng)用。人胰島素與人體自身分泌的胰島素的結(jié)構(gòu)完全相同，胰島素類似物通過改變氨基酸分子序列而改變胰島素的藥代動力學(xué)特性。胰島素類似物與人胰島素控制HbA1c的能力相似，但胰島素類似物更接近生理性胰島素分泌模式，使用更方便，在減少低血糖發(fā)生方面比人胰島素更具優(yōu)勢，但目前尚缺乏胰島素類似物對于患者長期終點事件(如死亡率、糖尿病相關(guān)微血管和大血管并發(fā)癥等)優(yōu)于人胰島素的研究證據(jù)，且胰島素類似物的價格相對人胰島素高?？傮w而言，預(yù)混胰島素或餐時胰島素在HbA1c達(dá)標(biāo)率方面優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素，但基礎(chǔ)胰島素在使用方便性、減少低血糖發(fā)生風(fēng)險、減少體重增加幅度方面又明顯地優(yōu)于預(yù)混胰島素和餐時胰島素。每一種胰島素治療方案各有其優(yōu)劣，在臨床工作中應(yīng)當(dāng)結(jié)合糖尿病患者的實際情況，特別是其血糖譜的特點選擇個體化的胰島素治療方案。

在階梯化治療基礎(chǔ)上實現(xiàn)胰島素個體化治療

2012年ADA/EASD發(fā)布的《2型糖尿病患者的高血糖管理：以患者為中心的治療》立場聲明指出，為患者制定個體化的血糖控制目標(biāo)，要充分考慮患者的個體因素，如：年齡、性別、種族、體重、血糖、合并癥及低血糖發(fā)生特點等。聲明強調(diào)，生活方式干預(yù)仍然是所有降糖治療的基礎(chǔ)，推薦二甲雙胍作為一線用藥，如果生活方式+二甲雙胍治療3個月后HbA1c仍不達(dá)標(biāo)，應(yīng)加用二線藥物。二線藥物的選擇應(yīng)關(guān)注患者的體重、低血糖安全性以及個體化需求，基礎(chǔ)胰島素列為主要的二線治療藥物。如果二線藥物治療3個月HbA1c仍未達(dá)標(biāo)，應(yīng)該加用第三種降糖藥物。當(dāng)HbA1c≥9.0%時，在兩種口服藥物聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，加用基礎(chǔ)胰島素較其他方案更為有效。對空腹血糖達(dá)標(biāo)，但是HbA1c不達(dá)標(biāo)的患者，比較簡單和靈活的胰島素方案是“基礎(chǔ)-追加”方案。餐時胰島素劑量可以根據(jù)進(jìn)餐量靈活調(diào)整。較預(yù)混胰島素更少低血糖和體重增加風(fēng)險(見圖1)。

此外，優(yōu)化胰島素治療方案還應(yīng)兼顧患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對糖尿病患者的胰島素治療，不僅應(yīng)當(dāng)考慮其疾病本身，還應(yīng)當(dāng)綜合考慮患者的經(jīng)濟(jì)狀況等因素，對血糖控制成本與效益進(jìn)行科學(xué)評估，客觀評價，酌情選擇合適的胰島素。

圖片來源：Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patientcentered approach: position statement of ADA and EASD.Diabetes Care.2012 Jun; 35(6): 1364-1379.

總之，胰島素治療要始終堅持個體化的原則，在階梯化治療的基礎(chǔ)上把握起始應(yīng)用的時機，在強化治療過程中綜合控制危險因素，在優(yōu)化治療方案中兼顧降糖獲益和成本控制。