不同第二代抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥患者心率變異性影響☆

抗精神病藥物能引發(fā)患者心臟的自主神經(jīng)異?；顒?dòng)［1］。同時(shí)，精神分裂癥患者本身均存在自主神經(jīng)活性失調(diào)［2］，而抗精神病藥物的使用增加了精神分裂癥患者心臟自主神經(jīng)活動(dòng)異常引起的猝死的風(fēng)險(xiǎn)。心率變異性分析作為一種檢測(cè)自主神經(jīng)活性的非侵入性指標(biāo)，在評(píng)價(jià)心血管疾病的預(yù)后和預(yù)測(cè)急性發(fā)作方面有重要意義，是定量自主神經(jīng)功能活性最有希望的指標(biāo)之一［3］。國(guó)外研究已經(jīng)證實(shí)，非典型抗精神病藥增加了患者猝死的風(fēng)險(xiǎn)［4］，但國(guó)內(nèi)相關(guān)的研究較少。因此本研究評(píng)估抗精神病藥對(duì)國(guó)內(nèi)患者HRV的影響，為加強(qiáng)臨床用藥的安全，合理使用抗精神藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 為2008年2月至2011年12月佛山市第三人民醫(yī)院門(mén)診或住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國(guó)精神疾病分類(lèi)方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD-3）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②PANSS≥60；③病程≤3年；④患者和家屬愿意配合相關(guān)方案治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前1周內(nèi)服用過(guò)抗精神病藥物或1月內(nèi)注射過(guò)長(zhǎng)效抗精神病藥物；②軀體和腦器質(zhì)性疾病者；③酒精和藥物依賴(lài)者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤嚴(yán)重的攻擊行為或自殺企圖者等。

共165例患者，年齡18～45歲，隨機(jī)分為利培酮組42例、齊拉西酮組45例、氯氮平組38例和奧氮平組40例。4組患者在年齡、性別、病程、受教育程度及PANSS總分方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。4組病例完成人數(shù)均為35例，納入結(jié)果分析；脫落患者由于療效欠佳換藥或合并用藥、失訪等，未出現(xiàn)嚴(yán)重心血管反應(yīng)。HRV的測(cè)定由專(zhuān)職心電圖醫(yī)師完成。研究或藥物超劑量使用均由患者或其監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 研究藥品 利培酮，1 mg×20片／盒；齊拉西酮，20 mg×10粒／盒；氯氮平，25 mg×100片／瓶；奧氮平，5 mg× 28片／盒。

1.2.2 給藥方法 符合研究的病例根據(jù)入組情況分別給以利培酮：起始劑量1 mg Bid，逐漸緩慢增加至常用治療量 4～6 mg／d，高量可達(dá)12 mg／d；齊拉西酮：起始劑量20 mg Bid，餐時(shí)口服，視病情可逐漸增加到 60～160 mg／d，高量可達(dá) 180 mg／d；氯氮平：起始劑量為25 mg Bid，逐漸緩慢增加至常用治療量 200～400 mg／d，最高劑量 600 mg／d。奧氮平組：推薦起始劑量為10 mg Qd，劑量范圍為5～20 mg／d。本研究治療觀察時(shí)間為8周。

1.2.3 HRV測(cè)量 治療前（基線）和治療8周末分別進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖、EKG等檢查，采用時(shí)域分析指標(biāo)：相鄰RR間期標(biāo)準(zhǔn)差SDNN、每5 min階段RR間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差SDANN、每5 min節(jié)段RR標(biāo)準(zhǔn)差平均值SDNNI、相鄰RR間期差的均方值rMSSD和相鄰RR間期的差值超過(guò)50 ms的心搏數(shù)占檢測(cè)心搏數(shù)的百分比PNN50。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全部數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）描述，進(jìn)行t檢驗(yàn)及多樣本的方差分析；計(jì)數(shù)資料采用率描述，進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組心率變化 基線時(shí)氯氮平、利培酮、齊拉西酮、奧氮平組的心率差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝6.32，P＞0.05）。治療 8 周末與基線相比，氯氮平組心率顯著加快（t＝4.17，P＜0.01）。見(jiàn)表 1。

2.2 四組心率及HRV指標(biāo)變化 治療8周末與基線相比，氯氮平（t＝5.24）和齊拉西酮組（t＝5.71）SDNN 值顯著降低，而奧氮平組（t＝3.37）顯著增高，均 P＜0.01；氯氮平組（t＝3.89）SDNNI值顯著降低，而利培酮（t＝4.23）和奧氮平組（t＝5.26）則顯著增加，均 P＜0.01；PNN50值 8周末相比基線，氯氮平組（t＝5.10，P＜0.01）和齊拉西酮組均降低（t＝2.34，P＜0.05），而利培酮（t＝2.66）和奧氮平組（t＝2.99）則顯著增加，均 P＜0.01；氯氮平組（t＝5.95）和齊拉西酮組（t＝6.62）SDANN 值顯著降低，均 P＜0.01；利培酮（t＝6.285）和奧氮平組（t＝7.08）rMSSD 值顯著增加，均 P＜0.01。見(jiàn)表 1。

3 討論

HRV是指連續(xù)搏間期的微小差異，利用HRV可以量化分析心臟自主神經(jīng)功能活動(dòng)的變化［5］，HRV的降低往往就是預(yù)示著患者發(fā)生猝死的獨(dú)立的危險(xiǎn)因子［6］。本研究采用24小時(shí)心電圖時(shí)域分析：SDNN和SDNNI，反映總體 HRV水平，反映自主神經(jīng)功能總體狀況，即交感和副交感神經(jīng)總的張力大??；SDANN反映交感神經(jīng)張力大?。籖MSSD、PNN50均反映迷走神經(jīng)張力大小。隨著年齡的增長(zhǎng)幾個(gè)指標(biāo)也會(huì)相應(yīng)的降低［7］。Birkhofer等發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者長(zhǎng)程心率變異性分析降低，而短程無(wú)顯著改變；費(fèi)錦鋒等發(fā)現(xiàn)精神分裂患者交感神經(jīng)張力明顯下降，副交感神經(jīng)明顯增高，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的均衡性受到破壞，副交感神經(jīng)明顯占優(yōu)，但是Chang等發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者交感神經(jīng)相對(duì)亢進(jìn)［8－9］。

本研究結(jié)果表明，奧氮平、利培酮能夠可以提高迷走神經(jīng)張力，使HRV總體水平升高，對(duì)機(jī)體有保護(hù)作用。而氯氮平、齊拉西酮?jiǎng)t會(huì)使交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)張力下降，從而HRV的總體水平有不同程度的降低，使發(fā)生心室顫動(dòng)的閾值下降，對(duì)心臟的保護(hù)性作用減弱，容易導(dǎo)致冠脈痙攣、心性猝死。國(guó)外研究人員對(duì)年齡在30～74歲之間的精神病患者調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，使用非典型抗精神病藥物的精神病患者因心臟疾病而猝死的風(fēng)險(xiǎn)大大提高，是未使用該類(lèi)藥物患者的兩倍，基本上與使用典型抗精神病藥物的患者相當(dāng)［4］。但研究發(fā)現(xiàn)和氟哌啶醇和奧氮平相比，氯氮平會(huì)降低心率變異性，而氟哌啶醇、奧氮平、利培酮不會(huì)明顯降低心率變異性［10］，本研究結(jié)果與之基本符合。

表1 氯氮平、利培酮、齊拉西酮、奧氮平治療前后心率和HRV變化

本文研究表明，四種非典型抗精神病藥物在8周的研究中，氯氮平和齊拉西酮引起的心率變異性降低明顯低于于奧氮平、利培酮。已知第二代抗精神病藥物齊拉西酮、氯氮平證實(shí)可以引起Q-T間期延長(zhǎng)等一系列心電圖改變，但是其臨床意義尚未完全闡明［11］。因此，使用氯氮平和齊拉西酮的患者，應(yīng)注意軀體情況的變化，進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)、心率變異度監(jiān)測(cè)和心血管系統(tǒng)其他相關(guān)指標(biāo)的隨訪，以提高臨床用藥的安全性。而奧氮平和利培酮可以提高心率變異性，在對(duì)心臟功能影響上較為安全。

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