奈帕芬胺合成工藝的改進

楊巧賓，晉繼增，蒲俊勇，李勤耕（重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400016）

奈帕芬胺（Nepafenac，A）是由美國Alcon公司研發(fā)，2005年8月美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療與白內(nèi)障手術(shù)相關(guān)的疼痛和炎癥的一種新型眼用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，與傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥（NSAIDs）相比，具有滲透力強、靶向作用強、毒副作用小等優(yōu)點[1]。

A的合成方法文獻報道主要有2種:（1）N-氯代丁二酰亞胺（NCS）與2-（甲硫基）乙酰胺（D）反應(yīng)后再與2-氨基二苯甲酮（E）縮合重排，得到中間體2-氨基-3-苯甲?；?α-（甲硫基）苯乙酰胺（F），再經(jīng)脫硫得A[2]。（2）E與次氯酸叔丁酯反應(yīng)后與D縮合重排，得到F，再經(jīng)脫硫得A[3]。筆者重復(fù)方法（1）中制備中間體F時發(fā)現(xiàn)反應(yīng)體系雜質(zhì)較多，純化困難，且達不到文獻報道[2]的收率（86.4%）；而方法（2）中間體F的制備所需溫度為－70℃，能源消耗大，還需用到極易發(fā)生分解的次氯酸叔丁酯，且該方法收率較低（43%），不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

本研究參考相關(guān)文獻[2～5]，改變路線（1）中的投料順序，先將E與NCS氯代，再與D縮合重排，經(jīng)脫硫即可得A。制備中間體F時反應(yīng)溫度控制在－15℃，條件溫和、操作簡便、雜質(zhì)少，收率可達80%以上，只需簡單處理則A的純度可達99.5%以上（高效液相色譜（HPLC）歸一化法）。本工藝總收率可達48.6%（各步反應(yīng)收率之乘積:86%×78.2%×88%×82.2%），適合大規(guī)模生產(chǎn)，筆者在此將該合成方法介紹如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

JT302 N型電子天平（上海精天電子儀器有限公司）；YRT-3型熔點儀（南京旭析儀器有限公司）；KF-8 A卡爾費休水分儀（上海佳實電子科技有限公司）；1200 HPLC儀（美國安捷倫公司）；Avance 400核磁共振儀（瑞士Bruker公司）。

1.2 試藥

金屬鈉（批號:20110409，純度:99.7%）、巰基乙酸甲酯（B，批號:20110406，純度:96%）、2-氨基二苯甲酮（E，批號:20110512，純度:98%）、NCS（批號:20110311，純度:98%）、雷尼鎳催化劑均由上海晶純實業(yè)有限公司提供；硫酸二甲酯（成都西亞試劑有限公司，批號:20110315，純度:99.5%）；氨水、三乙胺（Et3N）、甲醇、二氯甲烷、無水硫酸鈉、異丙醚、四氫呋喃、異丙醇等均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 合成路線

奈帕芬胺的合成路線如圖1所示。

圖1 奈帕芬胺合成路線Fig 1 Synthetic route of nepafenac

2.2 合成方法

2.2.1 甲硫基乙酸甲酯（C）的合成。取金屬鈉（8.2g，0.356 mol）分批加至冰浴的甲醇（260mL）中，降溫至－10℃，氮氣保護下滴加巰基乙酸甲酯（B，31.9mL，0.356 mol），加畢攪拌10min，緩慢滴加硫酸二甲酯（（CH3）2SO4，33.7mL，0.356 mol），加畢升至室溫反應(yīng)4h。減壓濃縮至干，剩余物中加入水（100mL）、二氯甲烷（200mL），攪拌10min，水洗二氯甲烷層至中性，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色液體C（36.7 g，收率:86%，文獻[6]收率:78.4%）直接用于下步反應(yīng)。

2.2.2 2-（甲硫基）乙酰胺（D）的合成。取C（36.7 g，0.306 mol）置于圓底燒瓶中，冰浴滴加氨水（84.9 g，94.3mL），加畢升至室溫攪拌1h，降溫至0～5℃，攪拌2h，過濾，濾餅用異丙醇（20mL）潤洗，干燥得白色固體粉末（25.1 g，收率:78.2%，熔點（mp）:99～102℃ ；文獻[2]收率:76.2%，mp:99～102℃，純度:98.2%（HPLC歸一化法））。

2.2.3 2-氨基-3-苯甲?；?α-（甲硫基）苯乙酰胺（F）的合成。取E（28.7 g，0.146 mol）加入氫化鈣（CaH）干燥過的二氯甲烷400mL，攪拌溶解后降溫至－15℃，氮氣保護下將NCS（19.5 g，0.146 mol）溶于200mL二氯甲烷緩慢滴加至反應(yīng)液中，加畢攪拌0.5 h，將D（15.3 g，0.146 mol）溶于200mL二氯甲烷并緩慢滴加至反應(yīng)液，－15℃保持3 h后緩慢升溫至0～8℃。立即過濾反應(yīng)液，將得到的濾餅倒至二氯甲烷（500mL）中，冰浴滴加三乙胺（20mL）至二氯甲烷中，攪拌15min，水洗二氯甲烷層至中性，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮，得黃色固體粉末。加入異丙醚（500mL），攪拌回流1 h，降至室溫，過濾，干燥得黃色固體（38.5 g，收率:88%，mp:153～154.5℃；文獻[3]收率:43%，mp:153～155℃，純度:99.5%（HPLC歸一化法））。

2.2.4 奈帕芬胺（A）的合成。取F（15 g，0.05 mol），加入四氫呋喃（300mL）攪拌溶清，稱取雷尼鎳（60 g）以水洗3次、四氫呋喃洗3次后快速加至反應(yīng)液中，攪拌15min，過濾。濾餅用四氫呋喃（100mL）潤洗，濾液減壓濃縮，得黃色固體（13 g），用異丙醇重結(jié)晶，得黃色針狀結(jié)晶A（10.4 g，收率:82.2%，mp:178.5～180℃；文獻[3]收率:73%，mp:178～180℃，純度:99.7%（HPLC歸一化法））。

2.3 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)分析

對A進行結(jié)構(gòu)分析，得到以下數(shù)據(jù):mp:178.5～180℃，1H-NMR（400MHz，CDCl3）:δ 7.52～7.56（m，5 H），7.07（s，2 H），7.30～7.31（d，1 H），7.20～7.22（d，1 H），6.53～6.57（t，1 H），3.41（s，2 H），3.33（s，2 H）。結(jié)果與文獻[3]一致，由此可知所得產(chǎn)物為奈帕芬胺。

2.4 反應(yīng)條件的篩選

本文主要考察了制備關(guān)鍵中間體F的反應(yīng)條件。

2.4.1 反應(yīng)溫度的影響。文獻[3]報道反應(yīng)溫度在－70℃，此溫度下工業(yè)生產(chǎn)所需能源消耗大、成本高、收率低；升高反應(yīng)溫度至－40℃，采用NCS來作氯代原料，然而此方法的投料順序產(chǎn)生雜質(zhì)多，難以純化。在本試驗中，操作條件同“2.2.3”項下方法所述，筆者考察了－65℃、－45℃、－15℃、0℃不同反應(yīng)溫度下，反應(yīng)時間2～5 h時的收率，結(jié)果見表1。

表1 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對收率的影響Tab 1 Effect of reaction temperature and reaction time on yield

由表1可見，反應(yīng)溫度在－15℃時為宜。低于－15℃時，反應(yīng)時間需要延長；高于－15℃時，收率降低，并且副產(chǎn)物增多；在－15℃反應(yīng)溫度下反應(yīng)3 h就可以達到令人滿意的收率，延長反應(yīng)時間至5 h，收率有所下降。故最終選擇－15℃反應(yīng)3 h為合適的反應(yīng)條件。

2.4.2 二氯甲烷中的水分對反應(yīng)的影響。在制備中間體F時，筆者發(fā)現(xiàn)溶劑中的水分對產(chǎn)物的純度和收率有很大的影響，由此考察了二氯甲烷的水分對收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 二氯甲烷中的水分對收率的影響Tab 2 Effect of the moisture content of methylene chloride on yield

由表2可見，二氯甲烷中的水分應(yīng)該嚴格控制在0.15%以下，由于工業(yè)生產(chǎn)中工業(yè)級二氯甲烷水分一般高于0.3%，本試驗雖然用的是分析純二氯甲烷，但是經(jīng)檢測其水分均高于0.3%。因此在制備中間體F時對二氯甲烷水分用卡爾費休水分測定儀先進行水分檢測。一般實驗室中，二氯甲烷的水分可用CaH或者五氧化二磷回流干燥蒸餾方法去除；生產(chǎn)中可以用分子篩干燥去除。

3 討論

在制備中間體F時，二氯甲烷對D和NCS的溶解度較差，筆者曾嘗試用四氫呋喃代替二氯甲烷作溶劑，但由于四氫呋喃易吸潮，結(jié)果并未提高產(chǎn)率，因此只能通過增加二氯甲烷的用量來提高對反應(yīng)底物的溶解度。

制備中間體F時，－15℃可以用冰鹽浴來控制反應(yīng)溫度；在控制二氯甲烷中的水分時，筆者嘗試用氯化鈣來干燥去除，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干燥1 d后，水分低于0.15%，可達到反應(yīng)要求，因此工業(yè)生產(chǎn)時可用氯化鈣來干燥二氯甲烷。

本文解決了奈帕芬胺生產(chǎn)時所需苛刻條件，降低了工業(yè)生產(chǎn)成本，為奈帕芬胺滴眼液的制備提供了高純度的原料。

本試驗結(jié)果表明，本方法所得收率與文獻比較更高，并且反應(yīng)條件溫和，達到了良好的效果，是一條適用于工業(yè)化生產(chǎn)奈帕芬胺的合成路線。

[1]劉 巖，王林洪，張 瀟.奈帕芬胺在眼科應(yīng)用的研究進展[J].中國實用眼科雜志，2010，28（10）:1060.

[2]Suarez GT，Escude GA，Valles SC.Process for preparing a benzoylbenzeneacetamide derivative[P].US:20090312575，2009-12-17.

[3]Walsh DA，Wayne WH，Shamblee DA，et al.Syntheses and biological evaluation of potential prodrugs of 2-amino-3-benzoylbenzeneacetic acid and 2-amino-3-（4-chlorobenzoyl）benzeneacetic acid[J].J Med Chem，1990，33（8）:2296.

[4]Gassman PG，Van Bergen TJ.Oxindoles，a new，general method of synthesis[J].J Am Chem Soc，1974，96（17）:5508.

[5]Gassman PG，Gruetzmacher G，Van Bergen TJ.Generation of azasulfonium salts from halogen-sulfide complexes and anilines，the synthesis of indoles，oxindoles，and alkylated aromatic amines bearing cation stabilizing substituents[J].JACS，1974，96（17）:5512.

[6]Carpenter JM，Shaw G.Synthesis of 5-methylsulphonyluridine and its 5′-mono-and pyro-phosphates[J].J Chem Soc C，1970，15:2016.