前列地爾注射液的藥理作用與臨床應(yīng)用進(jìn)展

湯晟凌，梁曉美，張國勇（浙江麗水市人民醫(yī)院，浙江 麗水 323000）

目前，國內(nèi)前列地爾有注射液和注射用滅菌粉末2種劑型，其主要成分為前列腺素E1（PGE1），PGE1的化學(xué)名稱為:（1 R，2 R，3 R）-3-羥基-2-[（E）-（3 S）-3-羥基-1-辛烯基]-5-氧代環(huán)戊烷庚酸。其中前列地爾注射液是一種將前列地爾包裹在脂微球中的載體制劑，其可通過激活腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平升高，同時(shí)抑制血栓素A2（TXA2）的釋放，達(dá)到抑制血小板聚集，從而防止血栓形成的目的；可通過增加紅細(xì)胞的變形能力，使僵硬的紅細(xì)胞易于通過毛細(xì)血管，降低血黏度，改善微循環(huán)；還能減少動(dòng)脈壁膽固醇含量，防止動(dòng)脈硬化。前列地爾注射液的脂微球屏障可保護(hù)PGE1，抑制其在肺內(nèi)滅活，可減少藥物對(duì)血管的刺激，使藥物存留體內(nèi)時(shí)間延長。其適應(yīng)證為治療慢性動(dòng)脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動(dòng)脈硬化癥）引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環(huán)障礙；臟器移植術(shù)后抗栓治療，用以抑制移植血管內(nèi)的血栓形成；治療小兒先天性心臟病動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，用以緩解低氧血癥，保持導(dǎo)管血流以等待時(shí)機(jī)手術(shù)治療。隨著醫(yī)藥界人士對(duì)其藥理作用及臨床應(yīng)用研究的不斷深入，現(xiàn)已取得了大量成果，特別是在急性腦梗死、不穩(wěn)定型心絞痛等方面應(yīng)用廣泛、療效確切，近年來又應(yīng)用在缺血性視神經(jīng)病變、帶狀皰疹等疾病的治療中。為給前列地爾注射液的臨床合理使用提供參考，筆者檢索了2006－2011年CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫收錄的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)其藥理作用與臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述如下。

1 藥理作用研究

1.1 擴(kuò)張血管

包翠芳等[1]報(bào)道，降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）和內(nèi)皮素（ET）是2種對(duì)血管舒縮功能調(diào)控作用完全相反的神經(jīng)多肽。CGRP是目前最強(qiáng)的血管擴(kuò)張劑之一，ET是作用最強(qiáng)的長效血管收縮劑，二者分泌水平異常，可造成血管舒張-收縮機(jī)制失衡，導(dǎo)致急性腦血循環(huán)障礙的病理效應(yīng)。該研究選用健康SD大鼠30只，隨機(jī)分為假手術(shù)組、缺血對(duì)照組與前列地爾注射液低、中、高劑量組（1.25、2.50、5.00μg·kg－1），采用大腦中動(dòng)脈閉塞（MCAO）法建立局灶性腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ停?4h后進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)分，并制備腦組織勻漿，檢測CGRP和ET含量。結(jié)果顯示，與假手術(shù)組相比，缺血對(duì)照組神經(jīng)功能評(píng)分顯著升高，前列地爾注射液各組神經(jīng)功能評(píng)分均顯著低于缺血對(duì)照組；前列地爾注射液各組ET含量均低于缺血對(duì)照組，CGRP含量均高于缺血對(duì)照組，差異具有顯著性（P＜0.05）。該研究結(jié)果顯示，PGE1能顯著降低大鼠腦組織中的ET含量，同時(shí)明顯升高CGRP活性，表明PGE1是通過抑制腦血管收縮和促進(jìn)腦血管擴(kuò)張的作用起到保護(hù)腦缺血的功效；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，在MCAO術(shù)前5 d給予大鼠低、中、高劑量前列地爾注射液均可減輕大鼠神經(jīng)功能的損傷，且劑量間差異具有顯著性（P＜0.05），其中以高劑量組效果更為明顯，表明前列地爾注射液具擴(kuò)張血管作用。

1.2 抑制血小板聚集、減少血栓形成

王翠等[2]報(bào)道，ET過量釋放可引起冠狀動(dòng)脈痙攣，加重心肌缺血和心肌再灌注損傷；一氧化氮（NO）是內(nèi)皮細(xì)胞分泌的舒血管因子，為ET的生理拮抗藥，對(duì)維持心血管舒張、保持心肌血流灌注有著重要作用；血栓素A2（TXA2）是花生四烯酸代謝產(chǎn)物，對(duì)維持血管緊張性和血小板聚集具有重要意義，血栓素B2（TXB2）是TXA2的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物，故通常測定TXB2血漿的含量可以準(zhǔn)確反映體內(nèi)循環(huán)血TXA2水平；纖維蛋白原（FIB）是血中含量豐富的一種糖蛋白，其水平升高可導(dǎo)致體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)失衡，引起血小板聚集、動(dòng)脈血栓發(fā)生。研究將57例急性心肌梗死（AMI）患者隨機(jī)分為治療組和常規(guī)對(duì)照組。2組患者均接受常規(guī)治療，治療組加用前列地爾注射液10μg，每日1次靜脈注射，連用2周，于給藥前和給藥后取血，檢測患者的ET、NO、TXB2、FIB等指標(biāo)。結(jié)果顯示，治療14 d后治療組ET、TXB2、FIB均有明顯降低，NO明顯上升，與常規(guī)對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該研究結(jié)果表明，前列地爾注射液使ET分泌釋放明顯減少，NO含量明顯上升，具有保持病理狀態(tài)下血漿舒、縮血管因子平衡的作用，并且還有抑制缺血缺氧時(shí)血小板聚集和釋放TXA2的作用，減少TXA2/前列環(huán)素（PGI2）嚴(yán)重失衡所致的血栓形成。

1.3 改善微循環(huán)

劉震等[3]報(bào)道，急性胰腺炎（AP）是內(nèi)科常見的急危重癥，其發(fā)病過程常伴有胰腺微循環(huán)障礙、凝血和纖溶系統(tǒng)改變，從而影響疾病的進(jìn)程和預(yù)后。血漿D-二聚體是纖維蛋白水解的一種特異性產(chǎn)物，為交聯(lián)纖維蛋白特異性降解產(chǎn)物中的小片段。作為微循環(huán)障礙的敏感指標(biāo)，D-二聚體水平降低表明微循環(huán)障礙好轉(zhuǎn)，因此監(jiān)測D-二聚體變化有助于AP患者病情判斷。研究將65例AP患者隨機(jī)分為治療組（32例）和對(duì)照組（33例）2組。對(duì)照組給予常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用前列地爾注射液10μg至0.9%生理鹽水100mL中靜脈滴注，每日1次，連續(xù)7 d，治療前及7 d后檢測患者血漿D-二聚體水平。結(jié)果顯示，治療組較對(duì)照組D-二聚體水平明顯降低，且差異具有顯著性（P＜0.01）。該研究結(jié)果表明，前列地爾注射液可通過改善微循環(huán)，改善AP的病程和預(yù)后，在AP治療中有重要作用，值得臨床推廣使用。

2 臨床應(yīng)用研究

2.1 治療急性腦梗死

孫斌等[4]觀察前列地爾注射液治療急性腦梗死的臨床療效與安全性。研究將169例急性腦梗死患者分為治療組（87例）和對(duì)照組（82例），2組均給予常規(guī)治療，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用丹參注射液，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予前列地爾注射液10μg靜脈滴注，每日1次，14 d為1個(gè)療程。治療7、14、21 d后評(píng)定療效，記錄神經(jīng)功能缺損評(píng)分和日常生活活動(dòng)能力評(píng)分，監(jiān)測用藥前后凝血功能、肝腎功能等變化。結(jié)果治療組治療14、21d后神經(jīng)功能缺損改善有效率分別為60.4%、62.1%，對(duì)照組分別為18.3%、29.3%；治療組ADL改善有效率分別為54.0%、57.5%，對(duì)照組分別為36.6%、39.0%，治療組均顯著高于對(duì)照組（P均＜0.05）；治療期間治療組2例、對(duì)照組1例丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和（或）天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）輕度升高。該研究結(jié)果顯示，前列地爾注射液能有效改善急性腦梗死患者近期神經(jīng)功能缺損和ADL，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，是治療腦梗死安全有效的藥物。季瑛[5]觀察前列地爾注射液治療急性腦梗死的療效，將120例腦梗死患者隨機(jī)分為2組，均給予甘露醇、復(fù)合輔酶、丹參、川芎嗪等藥物治療，治療組在此基礎(chǔ)上給予前列地爾注射液10μg加入生理鹽水20mL中靜脈滴注，每日1次，療程14 d。結(jié)果治療后2組患者神經(jīng)功能缺損程度及日常生活能力狀態(tài)均有顯著改善（P＜0.05或P＜0.01），且治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組。該研究結(jié)果顯示前列地爾注射液治療急性腦梗死療效顯著，能降低致殘率，改善腦梗死預(yù)后。

2.2 治療不穩(wěn)定型心絞痛

孟和[6]觀察前列地爾注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）的臨床療效，將124例UAP患者分為治療組（62例，男35例，女27例）、對(duì)照組（62例，男34例，女28例），2組在年齡、性別、臨床癥狀、心電圖等方面比較差異無顯著性。對(duì)照組采用常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上將前列地爾注射液10μg加入10%葡萄糖注射液200mL（糖尿病患者用生理鹽水）中靜脈滴注，每日1次。結(jié)果治療組及對(duì)照組患者3 d內(nèi)心絞痛發(fā)作次數(shù)均減少，治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組及對(duì)照組心絞痛發(fā)作時(shí)間減少，治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）；治療組及對(duì)照組在記錄心電圖12導(dǎo)聯(lián)中ST段壓低的導(dǎo)聯(lián)數(shù)（NST）和12導(dǎo)聯(lián)中ST段壓低數(shù)值的總和（ΣST）減少，臨床癥狀好轉(zhuǎn)；2組心電圖改變方面，治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。該研究結(jié)果顯示，UAP患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用前列地爾注射液更能有效地控制不穩(wěn)定型心絞痛的癥狀，改善心肌缺血，值得臨床推廣。

2.3 治療慢性充血性心功能不全

李芳平[7]觀察前列地爾注射液治療慢性充血性心功能不全的臨床療效，將慢性充血性心功能不全患者118例分為2組，對(duì)照組59例予以基礎(chǔ)治療，治療組59例在基礎(chǔ)治療上加用前列地爾注射液，2組以治療15 d為1個(gè)療程。結(jié)果顯示治療組臨床療效（血壓、心率、呼吸、血氧飽和度）明顯好于對(duì)照組，其中左室收縮末內(nèi)徑（LVSD）、左室舒張末內(nèi)徑（LVDD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張?jiān)缙诔溆俣龋‥）、左室舒張晚期充盈速度（A）、E/A明顯改善。該研究顯示，經(jīng)前列地爾注射液治療15 d后可改善慢性充血性心功能不全患者的臨床癥狀，如患者的血壓、心跳、呼吸、血氧飽和度等，超聲檢查提示前列地爾注射液明顯改善患者收縮及舒張末期心臟心室內(nèi)徑，進(jìn)一步改善E/A，從而改善患者LVEF。通過前列地爾注射液的治療，可明顯縮短患者在院治療的療程，減少硝酸甘油的使用。

2.4 治療慢性腎功能衰竭

滕晶等[8]觀察前列地爾注射液治療慢性腎衰竭的療效及安全性，研究將98例慢性腎衰竭患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組各49例，試驗(yàn)組給予前列地爾注射液20μg溶于生理鹽水100mL中靜脈滴注，每日1次，共14 d；對(duì)照組給予靜脈注射川芎嗪200mg，每日1次，共14 d。結(jié)果試驗(yàn)組肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）、尿白蛋白、腎血流的改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該研究認(rèn)為前列地爾注射液能夠較好地改善腎血流量，有效降低Cr、BUN、尿白蛋白含量，改善腎功能，療效確切，無明顯毒副作用，值得臨床推廣。

2.5 治療高血壓腎病所致的腎功能不全

許秋梅[9]探討前列地爾注射液對(duì)高血壓腎病所致慢性腎功能不全的療效，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予前列地爾注射液，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予丹參注射液，治療3周，觀察治療前、后尿白蛋白、腎功能（BUN、血肌酐（Scr）、肌酐清除率（Ccr））、血脂、血壓等變化。結(jié)果顯示，治療組在降低血脂、尿白蛋白、改善腎功能等方面療效明顯。該研究提示前列地爾注射液能一定程度上逆轉(zhuǎn)高血壓腎病所致的腎功能不全患者病程或延緩病變進(jìn)展，保護(hù)和穩(wěn)定殘余腎功能，對(duì)于尿毒癥的患者也可改善臨床癥狀，延遲其進(jìn)入透析的時(shí)間，效果肯定。

2.6 治療慢性重型肝炎

吳智宏等[10]觀察前列地爾注射液治療慢性重型肝炎的臨床療效，研究選擇慢性重型肝炎患者76例，對(duì)照組與治療組均38例，其中治療組早期15例、中期10例、晚期13例；對(duì)照組早期18例、中期與晚期均10例。治療組在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上加用前列地爾注射液，觀察2組治療前、后肝功能（總膽紅素、凝血酶原活動(dòng)度、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）變化情況。結(jié)果顯示，前列地爾注射液對(duì)早期慢性重型肝炎的肝功能改善作用明顯，而對(duì)于中晚期慢性重型肝炎，2組改善肝功能作用在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著性差異。該研究表明，早期慢性重型肝炎患者，在抗病毒、保肝、支持及維持水、電解質(zhì)酸堿平衡基礎(chǔ)上，加用前列地爾注射液后可明顯改善肝功能，阻止肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死，故應(yīng)盡早使用前列地爾注射液。

2.7 治療肝硬化腹水

呂勝益等[11]觀察前列地爾注射液治療肝硬化腹水的療效，共收治79例患者，隨機(jī)分為2組，治療組40例，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用前列地爾注射液20μg靜脈輸注，每日1次，治療4周；對(duì)照組39例，應(yīng)用常規(guī)治療，治療4周。結(jié)果治療組治療4周后，患者肝功能改善（總膽紅素、透明質(zhì)酸、層粘蛋白、Ⅳ型膠原肽、Ⅲ型前膠原降低，白蛋白升高）、腹水消退、門靜脈壓力降低等指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），臨床綜合療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。該研究顯示，前列地爾注射液能明顯改善乙型肝炎肝硬化腹水患者肝功能，促進(jìn)腹水消退，促進(jìn)門靜脈壓力降低，不良反應(yīng)輕微、少且可逆，值得臨床推廣應(yīng)用。

2.8 治療糖尿病足

周燕萍等[12]觀察前列地爾注射液治療糖尿病足的有效性和安全性。研究將64例糖尿病足患者的糖尿病足按Wagner分級(jí)（Ⅰ級(jí)22例，Ⅱ級(jí)19例，Ⅲ級(jí)14例，Ⅳ級(jí)9例），隨機(jī)分為2組，其中治療組33例，Wagner分級(jí)Ⅰ級(jí)12例、Ⅱ級(jí)10例、Ⅲ級(jí)7例、Ⅳ級(jí)4例；對(duì)照組31例，Wagner分級(jí)Ⅰ級(jí)10例、Ⅱ級(jí)9例、Ⅲ級(jí)7例、Ⅳ級(jí)5例。均給予常規(guī)綜合治療，治療組33例同時(shí)給予前列地爾注射液治療，對(duì)照組給予復(fù)方丹參注射液治療，比較2組患者治療效果。在用藥4周時(shí)，大部分患者潰瘍創(chuàng)面逐漸愈合，尤其是Wagner分級(jí)較低的患者更加明顯。6周后測定足背動(dòng)脈血流速，結(jié)果治療組較治療前明顯提高，脛后神經(jīng)傳導(dǎo)速度也較對(duì)照組明顯加快，提示前列地爾注射液不僅可改善糖尿病患者的末梢循環(huán)，同時(shí)對(duì)受損神經(jīng)功能的恢復(fù)也有積極的促進(jìn)作用。結(jié)果治療組總有效率（88%）明顯高于對(duì)照組（52%）（P＜0.05），且均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。該研究顯示，前列地爾注射液有利于糖尿病足病情的恢復(fù)，特別是病變處于早期或中期的患者，效果良好，值得推廣應(yīng)用。

2.9 治療缺血性視神經(jīng)病變

欒春生等[13]觀察前列地爾注射液治療缺血性視神經(jīng)病變的療效，研究將62例患者隨機(jī)分為觀察組32例（35眼）和對(duì)照組30例（32眼），觀察組用前列地爾注射液2mL加入10mL生理鹽水靜脈緩慢推注，每日1次，7次為1個(gè)療程，對(duì)照組用維腦路通注射液（通用名:曲克蘆丁注射液）0.4 g加入5%葡萄糖注射液靜滴，每日1次，10次為1個(gè)療程，每療程間停3 d開始第2療程。2組均口服維生素C片、維生素B片、肌苷片。于治療前、后通過對(duì)患者的視力、視野及眼底檢查觀察療效。結(jié)果，觀察組顯效15例（46.86%），有效9例（28.13%），總有效率74.99%；對(duì)照組顯效8例（26.67%），有效5例（16.67%），總有效率43.34%（P＜0.05），差異有顯著性。結(jié)果顯示觀察組的總有效率優(yōu)于對(duì)照組，表明前列地爾注射液治療缺血性視神經(jīng)病變有較好的療效。

2.10 治療帶狀皰疹

薛競等[14]報(bào)道了靜脈滴注前列地爾注射液對(duì)帶狀皰疹的臨床療效，試驗(yàn)將60例患帶狀皰疹且神經(jīng)痛評(píng)分初值大于3分的患者，按隨機(jī)化原則分為治療組和對(duì)照組。疼痛評(píng)分按輕重程度記為0～4分。治療組采用靜脈滴注前列地爾10μg·d－1，10 d為1療程，對(duì)照組肌肉注射維生素B1200mg·d－1，維生素B12500μg·d－1，10 d為1個(gè)療程。結(jié)果顯示，患者治療前、后疼痛評(píng)分差值比較:治療組下降3.13分，對(duì)照組下降1.56分；治療組治愈25例，對(duì)照組治愈1例，2組治療有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該研究結(jié)果提示，靜脈滴注前列地爾治療帶狀皰疹確能緩解患者疼痛，較糖皮質(zhì)激素治療帶狀皰疹神經(jīng)痛更加安全，無禁忌證，尤其適用于合并糖尿病、腫瘤等疾病的帶狀皰疹患者，值得臨床推廣應(yīng)用。

3 不良反應(yīng)

前列地爾注射液臨床上常見的不良反應(yīng)是注射部位局部疼痛、發(fā)紅、腫脹、瘙癢、靜脈炎，偶見腹脹、腹痛、惡心、嘔吐及皮疹等。由于在臨床使用范圍較廣，其不良反應(yīng)報(bào)道也不斷增加。如蘇偉等[15]報(bào)道前列地爾注射液致鼻出血1例，王婷[16]報(bào)道前列地爾注射液引發(fā)變態(tài)反應(yīng)致心肌缺血1例，高玉霞等[17]報(bào)道前列地爾注射液致呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)1例，甘泉等[18]報(bào)道前列地爾注射液致血壓下降1例。

4 結(jié)語

由于脂微球的包裹，PGE1不易失活，且具有易于分布到受損血管部位的靶向特性，從而發(fā)揮作用。隨著對(duì)前列地爾注射液的藥理作用及其機(jī)制的深入研究，其應(yīng)用前景值得期待。目前其已廣泛應(yīng)用于臨床，且其適應(yīng)證也在逐步拓寬，有待于進(jìn)一步探討和總結(jié)。

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