糖尿病患者血糖波動(dòng)幅度對(duì)糖尿病足的影響

池建昌，陸祖謙，張星哲

（1安徽醫(yī)科大學(xué) 306醫(yī)院臨床學(xué)院內(nèi)分泌科, 合肥 230032; 2解放軍第 306醫(yī)院內(nèi)分泌科及全軍糖尿病診治中心, 北京100101）

糖尿病足（diabetic foot，DF）是2型糖尿病患者嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，因其而導(dǎo)致的致殘及截肢患者正在逐年增加，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，目前已成為危害公共健康的重大問(wèn)題[1]。研究資料顯示，約15% 的糖尿病患者在其一生中曾發(fā)生過(guò)足潰瘍[2]；11%～24%的足潰瘍最終導(dǎo)致截肢[3]。DF是糖尿病外周血管病變和（或）周?chē)窠?jīng)病變所致。在臨床實(shí)踐中，常需要多學(xué)科的密切協(xié)作，因此，其臨床治療非常困難。本研究旨在探討 DF發(fā)生、發(fā)展的高危因素，特別是血糖波動(dòng)與 DF不同Wagner分級(jí)及截肢風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，為臨床預(yù)防和治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2005年1月～2011年8月在解放軍第306醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的2型糖尿病患者共767例，根據(jù)患者是否存在糖尿病足以及糖尿病足的嚴(yán)重程度，將患者分為4組。非糖尿病足（non-diabetic foot，NDF）患者共192例（NDF組）；糖尿病足患者共575例，根據(jù)糖尿病足病變程度再分為1～3組。參照糖尿病足的Wagner分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]，1組為病變累及到肌腱或深部的皮下組織（Wagner 1～2級(jí)），其中屬于Wagner分類(lèi)第1級(jí)的患者47例，第2 級(jí)的患者168例，共215例；2組為病變累及骨組織，相當(dāng)于Wagner分類(lèi)的第3級(jí)，共188例患者；3組為合并足壞疽病變的患者（Wagner4～5級(jí)），其中屬于第4級(jí)的患者161例，屬于第5級(jí)的患者11例，共172例患者。根據(jù)糖尿病足患者是否截肢，分為DF截肢組和DF非截肢組，并與NDF足比較有關(guān)的血糖波動(dòng)指標(biāo)的變化。排除糖尿病急性并發(fā)癥、原發(fā)性腎臟疾病、近期使用利尿劑患者。

1.2 觀察指標(biāo)

性別、年齡、病程、收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、 尿酸（uric acid，UA）、血清肌酐（serum creatinine，sCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血清總蛋白、血清白蛋白、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C reactive protein,hsCRP）、尿微量白蛋白（Alb/Cr）、全天7點(diǎn)手指血糖（空腹血糖、早餐后2h血糖、中餐前血糖、中餐后2h血糖、晚餐前血糖、晚餐后2h血糖、晚上睡前9點(diǎn)血糖）計(jì)算血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差（the standard of blood glucose，SDBG）、日內(nèi)最大血糖波動(dòng)幅度（large amplitude of glycemic excursions，LAGE），入院5天的平均空腹血糖，并計(jì)算空腹血糖的變異系數(shù)（CV of fasting plasma glucose, CV-FPG）。SDBG定義：一日內(nèi)7點(diǎn)血糖值的標(biāo)準(zhǔn)差，評(píng)價(jià)偏離平均血糖的程度。CV-FPG：空腹血糖標(biāo)準(zhǔn)差與平均血糖的比值，可消除平均水平不同對(duì)變異程度比較的影響，評(píng)價(jià)日間空腹血糖波動(dòng)的簡(jiǎn)易參數(shù)。LAGE：日內(nèi)最大和最小血糖值之差,可部分反映血糖波動(dòng)特征。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)用SPSS16.0軟件處理，計(jì)量資料近似正態(tài)分布的用（±s）表示，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間差異性研究用方差分析，危險(xiǎn)因素分析采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 DF組及NDF組臨床特征比較

與NDF組患者相比，DF組患者的年齡較大，病程較長(zhǎng)，收縮壓和舒張壓較高，血清總蛋白及血清白蛋白較低，TC、TG和 LDL-C較低，血尿素氮降低，sCr升高，UA升高，尿Alb/Cr增高，hsCRP增高，其中兩組間的年齡、病程、血清總蛋白、血清白蛋白、TG、LDL-C、sCr、UA、尿 Alb/Cr和 hsCRP差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05; 表 1）；SDBG、CV-FPG、LAGE差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05；表2）。

2.2 DF截肢組和DF非截肢組血糖波動(dòng)比較

與 NDF組患者相比，DF非截肢足患者的SDBG，CV-FPG，LAGE存在增加的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而 DF截肢組患者的SDBG，CV-FPG，LAGE均顯著地增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與DF非截肢組相比，DF截肢組患者的CV-FPG和LAGE有增高的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而SDBG卻顯著地增加（P＜0.05；表 3）。

2.3 糖尿病足危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

以不同分組為應(yīng)變量，各分析指標(biāo)為自變量，結(jié)果顯示，hsCRP、尿 Alb/Cr、SDBG、CV-FPG、血清白蛋白是影響 DF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SDBG是DF截肢的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

3 討 論

DF是糖尿病患者住院和截肢的常見(jiàn)原因，其發(fā)生和發(fā)展與多種因素密切相關(guān)，早期識(shí)別 DF高危因素，并給予相應(yīng)的干預(yù)措施，是顯著降低足潰瘍和截肢發(fā)生的有效治療方法[5]。

既往的研究資料顯示，DF的高危因素包括糖尿病病程、糖尿病類(lèi)型、下肢血管病變、周?chē)窠?jīng)病變、足部自我檢查的缺乏、血糖控制不佳、血沉、貧血等[6,7]。在這些危險(xiǎn)因素中，有些也是DF截肢的危險(xiǎn)因素，如下肢血管病變、周?chē)窠?jīng)病變等，而對(duì)于DF不同Wagner分級(jí)的危險(xiǎn)因素報(bào)道較少。我們的研究資料顯示，許多因素與DF不同Wagner分級(jí)有關(guān)，包括hsCRP、尿Alb/Cr、血清白蛋白、SDBG、CV-FPG，其中血糖波動(dòng)指標(biāo)SDBG也與足潰瘍截肢密切相關(guān)。

表1 不同Wagner分級(jí)糖尿病足病患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of patients with different Wagner grading of diabetic foot (±s)

表1 不同Wagner分級(jí)糖尿病足病患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of patients with different Wagner grading of diabetic foot (±s)

注: TC: 總膽固醇; TG: 甘油三酯; LDL-C: 低密度脂蛋白膽固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白膽固醇; hsCRP: 高敏C反應(yīng)蛋白. 與NDF組比較, *P＜0.05; 與Wagner 1～2級(jí)組比較, #P＜0.05; 與Wagner 3級(jí)組比較, △P＜0.05

指標(biāo) NDF組(n=192)Wagner 1～2級(jí)組(n=215)Wagner 3級(jí)組(n=188)Wagner 4～5級(jí)組(n=172)年齡 (歲) 59.08±13.79 66.05±12.08* 64.02±10.89* 65.96±10.57*病程 (年) 8.86±7.14 13.14±9.02* 12.88±7.54* 13.30±6.89*收縮壓 (mmHg) 132.14±18.31 135.15±19.42 134.12±19.69 137.40±18.76舒張壓 (mmHg) 78.62±10.06 77.31±9.42 77.21±8.91 78.12±9.81血清總蛋白 (g/L) 66.75±6.32 64.98±6.79 64.79±6.62* 64.31±7.97*血清白蛋白 (g/L) 41.32±6.93 37.27±6.18* 35.89±7.06* 35.28±5.33*#TC (mmol/L) 4.58±1.20 4.45±1.03 4.37±2.74 4.35±1.12*#TG (mmol/L) 1.62±1.32 1.44±0.92* 1.42±0.83* 1.48±0.71*LDL-C (mmol/L) 2.52±0.80 2.59±0.84 2.40±0.85# 2.33±0.85*#HDL-C (mmol/L) 1.13±0.29 1.18±0.73 1.06±0.30 1.06±0.28血肌酐(μmol/L) 69.34±34.08 86.83±75.88 107.22±179.00* 108.78±145.60*血尿素氮 (mmol/L) 9.03±37.14 6.12±3.02 6.04±3.82 6.43±2.87血尿酸 (μmol/L) 231.78±98.05 244.42±81.13 248.38±100.93 252.28±86.44*尿 Alb/Cr (mg/g) 62.62±148.12 179.84±242.08* 203.92±293.61* 185.68±276.37*hsCRP (mg/L) 1.69±3.17 4.62±5.81* 7.24±6.83*# 9.07±7.47*#△

表2 不同Wagner分級(jí)糖尿病足病患者的血糖波動(dòng)特征Table 2 Fluctuations of blood glucose of patients with different Wagner grading of diabetic foot (±s)

表2 不同Wagner分級(jí)糖尿病足病患者的血糖波動(dòng)特征Table 2 Fluctuations of blood glucose of patients with different Wagner grading of diabetic foot (±s)

注: HbA1c: 糖化血紅蛋白; SDBG: 血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差; CV-FPG: 空腹血糖的變異系數(shù); LAGE: 日內(nèi)最大血糖波動(dòng)幅度。 與NDF組比較, *P＜0.05; 與Wagner 1～2級(jí)組比較, #P＜0.05; 與Wagner3級(jí)組比較, △P＜0.05

指標(biāo) NDF組(n=192)Wagner 1～2級(jí)組(n=215)Wagner3級(jí)組(n=188)Wagner 4～5級(jí)組(n=172)HbA1c(%) 8.63±1.99 8.19±2.04 8.54±2.39 8.56±2.44 SDBG 2.17±1.05 2.44±1.19* 2.78±1.12*# 3.06±1.15*#△CV-FPG 0.14±0.11 0.17±0.12* 0.21±0.11*# 0.26±0.14*#△LAGE 6.86±3.25 7.29±2.88 7.26±3.14 7.51±3.12*

表3 截肢組、非截肢組和單純糖尿病組糖波動(dòng)指標(biāo)的差別Table 3 Difference in fluctuation of blood glucose among NDF, DF with and without amputation groups (±s)

表3 截肢組、非截肢組和單純糖尿病組糖波動(dòng)指標(biāo)的差別Table 3 Difference in fluctuation of blood glucose among NDF, DF with and without amputation groups (±s)

注: SDBG: 血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差; CV-FPG: 空腹血糖的變異系數(shù); LAGE: 日內(nèi)最大血糖波動(dòng)幅度。*與NDF組比較, P＜0.05; #與DF非截肢組比較, P＜0.05

組別 n SDBG CV-FPG LAGE NDF組 192 2.17±1.05 0.14±0.11 6.86±2.87 DF非截肢組 459 2.42±1.22 0.16±0.21 7.50±3.25 DF截肢組 116 3.32±1.08*# 0.21±0.14* 7.53±2.98*

本研究顯示，hsCRP從NDF組至Wagner 1～2級(jí)、Wagenr 3級(jí)、Wagner 4～5組逐漸增高，提示隨著 DF病變程度的逐漸加重，炎癥反應(yīng)也在逐漸加重；與NDF相比，DF組尿Alb/Cr明顯高于NDF組，而血清白蛋白明顯低于NDF組，提示DF組患者不但存在大血管并發(fā)癥而且也存在微血管并發(fā)癥，如糖尿病腎病等，因足潰瘍創(chuàng)面、糖尿病腎病等方面的原因致使血清白蛋白降低。Logistic回歸結(jié)果顯示，hsCRP、尿Alb/Cr、血清白蛋白是DF進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素。一方面提示隨著 Wagner分級(jí)增高，足部感染也越來(lái)越嚴(yán)重，另一方面提示 DF患者可能存在低蛋白血癥及尿微量白蛋白的增加。嚴(yán)重的感染導(dǎo)致創(chuàng)面水腫、炎癥反應(yīng)加劇，影響肉芽組織生長(zhǎng)，加上營(yíng)養(yǎng)狀況的惡化，使?jié)冸y以愈合，加速了DF進(jìn)展。其中hsCRP是監(jiān)測(cè)DF患者炎癥狀態(tài)的敏感指標(biāo)[8]，而血清白蛋白濃度是疾病嚴(yán)重性的敏感指標(biāo)[9]。大多數(shù)DF患者臨床感染癥狀不典型，足部感染容易被忽視[10]。因此，臨床上應(yīng)特別注意對(duì)血清hsCRP監(jiān)測(cè)，同時(shí)注意對(duì)尿Alb/Cr、血清白蛋白指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。

血糖波動(dòng)是指血糖水平在其高峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)，以往的研究很少關(guān)注有關(guān)血糖波動(dòng)與 DF的關(guān)系。本研究資料顯示，隨著糖尿病足病變的嚴(yán)重程度逐漸加重，SDBG、CV-FPG和LAGE有增加的趨勢(shì)；與DF非截肢組相比，DF截肢組患者的SDBG卻顯著地增加，提示DF截肢患者的血糖波動(dòng)范圍更大，不但要關(guān)注高血糖，而且也要更加關(guān)注低血糖。血糖波動(dòng)指標(biāo)SDBG不僅與DF進(jìn)展有關(guān)，也與DF截肢密切相關(guān)，是DF發(fā)生發(fā)展的重要影響因素。

既往的研究顯示，血糖波動(dòng)可促進(jìn)糖尿病大血管及周?chē)窠?jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展，是糖尿病血管及神經(jīng)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11,12]，其主要通過(guò)誘發(fā)氧化應(yīng)激而發(fā)揮作用[13,14]。DF患者由于糖尿病病程長(zhǎng)，胰島細(xì)胞衰竭嚴(yán)重，自身胰島素分泌嚴(yán)重缺乏，加之情緒波動(dòng)及嚴(yán)重感染等應(yīng)急狀態(tài)，血糖波動(dòng)較大。Wagner 1～2級(jí)的足潰瘍由于未累及骨組織，感染相對(duì)較輕且易于控制，而Wagner 3級(jí)以上則表明已累及骨質(zhì)，感染較重，不易愈合，且多數(shù)患者情緒波動(dòng)較大，導(dǎo)致血糖波動(dòng)大，尤其是足潰瘍合并壞疽者，血糖波動(dòng)更高。

本研究資料提示，對(duì)于糖尿病足潰瘍患者，應(yīng)該更加關(guān)注血糖波動(dòng)情況，并采取有效的治療以降低血糖波動(dòng)，同時(shí)需要關(guān)注低血糖。長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物或胰高血糖素樣多肽-1受體激動(dòng)劑對(duì)維持血糖穩(wěn)定具有重要的作用，可顯著地減少血糖波動(dòng)[15,16]。

綜上所述，DF的發(fā)生及進(jìn)展與 hsC-RP、尿Alb/Cr、血清白蛋白、SDBG、及CV-FPG等因素密切相關(guān)。隨著 DF的逐漸進(jìn)展，炎癥反應(yīng)加重、血糖波動(dòng)幅度增加，提示在關(guān)注糖尿病足潰瘍創(chuàng)面的同時(shí)，也應(yīng)該更加關(guān)注血糖的波動(dòng)幅度。需要采取有效的措施以降低血糖波動(dòng)的幅度，不但要關(guān)注高血糖，同時(shí)也要關(guān)注低血糖。在今后的DF防治中，除了積極地處理糖尿病足潰瘍創(chuàng)面外，尚需采取有效的控制血糖的措施以減少血糖波動(dòng)，適當(dāng)增加營(yíng)養(yǎng)可幫助足潰瘍創(chuàng)面的愈合。

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