多指畸形，肥胖，雙腎囊腫，視網(wǎng)膜色素變性

全軍腎臟病研究所學(xué)術(shù)委員會

病史摘要

現(xiàn)病史 16歲青少年男性，因“先天性多指(趾)畸形、肥胖10年余及發(fā)現(xiàn)腎囊腫5年”于2011－09－20 入院。

患者先天性雙足六趾畸形、左手六指畸形，1歲時行多指(趾)切除，自幼肥胖，3歲時因視力不佳于當(dāng)?shù)匮劭茩z查確診為“視網(wǎng)膜色素變性”。小學(xué)、中學(xué)成績較差。2006年體檢發(fā)現(xiàn)左腎囊腫。2010年發(fā)現(xiàn)血尿酸升高(515 μmol/L)。2011年3月因左腰部不適查血清肌酐(SCr)101.66 μmol/L，CT示左腎上極囊腫46 mm×60 mm×60 mm，右腎縮小，腎小球濾過率(GFR):左腎41.5 ml/min，右腎22.8 ml/min，行左腎上極囊腫減壓硬化劑注入治療。2011－09－15于我院門診查尿蛋白定量 0.79 g/24h，無鏡下血尿，SCr 120.23 μmol/L，伴高尿酸血癥?；颊哂袩┛?，入院前3月尿量約3 700～4 000 ml/d，夜尿1～2次/晚，無明顯眼干，電解質(zhì)正常。病程中無水腫、肉眼血尿、高血壓，無不規(guī)則發(fā)熱、貧血、皮疹、關(guān)節(jié)痛、腹痛、黑便、脫發(fā)、口腔潰瘍。精神、食欲、睡眠正常，無明顯體重減輕。

既往史、個人史、家族史 2008年因膽囊結(jié)石行腹腔鏡膽囊切除術(shù)。有遺精史。父母體健，非近親結(jié)婚，否認腎臟疾病、眼病及多指(趾)家族史。

體格檢查 體溫36.8℃，血壓 115/70 mmHg，體型肥胖，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)29.0 kg/m2。右眼視力0.3，左眼視力0.2，雙眼底視盤邊界清，色淡，血管纖細，近周邊部網(wǎng)膜見黑色色素游離沉著。未見喉結(jié)，無腋毛。雙手指(雙足趾)短粗，雙足、左手外側(cè)可見手術(shù)瘢痕，腹部可見腹腔鏡手術(shù)瘢痕。全身皮膚未見黃染、出血點，淺表淋巴結(jié)未及腫大。心、肺聽診未及異常，移動性濁音陰性。陰毛稀疏，陰莖短小、雙側(cè)睪丸小。顏面部及雙下肢未見明顯水腫。

實驗室檢查

尿液 尿蛋白定量1.19 g/24h，尿沉渣紅細胞計數(shù)1 萬/ml，尿白細胞0 ～1/HP，管型陰性，N－乙酰－β－D－氨基葡萄糖苷酶(NAG酶)7.8 U/(g·Cr)，視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)1.11 mg/L，溶菌酶1.8 mg/L，尿pH值 6，尿滲量 350 mOsm/(kg·H2O)。

血常規(guī) 血紅蛋白129g/L，白細胞9×109/L，中性粒細胞總數(shù)/淋巴細胞總數(shù)0.54/0.36，血小板184×109/L。

血生化 白蛋白45 g/L，球蛋白21.2 g/L，尿素氮5.78 mmol/L，SCr 105.2 μmol/L，尿酸 482 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶20U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶21 U/L，乳酸脫氫酶194 U/L，膽固醇5.47 mmol/L，三酰甘油3.38 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.13 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.71 mmol/L，電解質(zhì)正常。鈣2.25 mmol/L，磷1.67 mmol/L，C反應(yīng)蛋白(CRP)0.1 mg/L，空腹血糖4.1 mmol/L，餐后2h血糖7.9 mmol/L。

血氣分析 pH值7.35，二氧化碳分壓41.6 mmHg，氧分壓93.5 mmHg，實際堿剩余 －2.6 mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)堿剩余－2.4 mmol/L，陰離子間隙12.1 mmol/L。

免疫學(xué)檢查 ANA、A－dsDNA陰性，補體 C3 1.4 g/L，C4 0.189 g/L，IgG 7.29 g/L，IgA 1.15 g/L，IgM 1.49 g/L，IgE 59.1 IU/ml，抗鏈球菌溶血素 O 74.1 IU/ml，類風(fēng)濕因子 ＜20 IU/ml，外周血淋巴細胞亞群 CD4+1 199 個/μl，CD8+1 049 個/μl，CD3+2 427 個/μl，CD20+280 個/μl。

甲狀腺功能 三碘甲狀腺原氨酸2.22 nmol/L，甲狀腺素87.10 nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸4.77 pmol/L，游離甲狀腺素10.4 pmol/L，促甲狀腺素2.57 mIU/L，甲狀腺球蛋白9.3 Ug/L。

胰島功能 清晨空腹胰島素31.4 mIU/L(5～20 mIU/L)。

性激素 血游離睪酮8.4 pg/ml(9.4～37 pg/ml)，性激素結(jié)合球蛋白20.6 nmol/L(60～68 nmol/L)。雌二醇(男)97.00 pmol/L(58.6～194.2 pmol/L)，孕酮 (男)0.85nmol/L(1.3～3.5 nmol/L)，黃體生成素(男)3.7 IU/L(6～23 IU/L)，卵泡刺激素(男)7.5 IU/L(兒童:2.0～2.5 U/L;成人:3～30 U/L)。催乳素236.6 mIU/L(95.4～400 mIU/L)，生長激素0.06 μg/L(0 ～5 μg/L)。

腎素－血管緊張素系統(tǒng) 血漿腎素活性臥位1.4 ng/(ml·h)，AT－I 0.37 ng/ml，AT－Ⅱ 66.45 pg/ml，皮質(zhì)醇 9.27 μg/dl，醛固酮 143.24 pg/ml。

輔助檢查 雙腎B超:左93 mm×38 mm×46 mm，右87 mm×27 mm ×43 mm，皮質(zhì)回聲增強，集合系統(tǒng)光帶分離左7 mm，右9 mm，左腎中極見一約35 mm×36 mm類圓形無回聲區(qū)，右腎中上極見一約10 mm×11 mm圓形無回聲區(qū)，邊界清，右腎體積縮小，雙腎輪廓欠規(guī)則。顱腦MRI示雙側(cè)上頜竇、額竇及蝶竇炎，頭顱MRI平掃未見異常。雙腎增強CT示右側(cè)腎影縮小，腎皮質(zhì)變薄，腎表面凹凸不平，左側(cè)腎影增大，腎皮質(zhì)變薄，腎表面凹凸不平，腎盞明顯擴張，可見約3 cm×4 cm的低密度影(圖1)。

圖1 雙腎增強CT顯像示右側(cè)腎影縮小，皮質(zhì)變薄，表面凹凸不平;左側(cè)腎影增大，皮質(zhì)變薄，表面凹凸不平，腎盞明顯擴張，可見一大小約3 cm×4 cm的低密度影

診斷分析 青少年男性患者，自幼起病，病變累及多個系統(tǒng)，包括:(1)先天性多指(趾)畸形;(2)視網(wǎng)膜色素變性;(3)肥胖，胰島素抵抗，血生長激素降低;(4)腎囊腫，慢性腎衰竭;(5)第二性征發(fā)育不全，血游離睪酮低(8.4 pg/ml);(6)膽結(jié)石。

患者腎臟損害的臨床特點:(1)腎臟結(jié)構(gòu)異常:多發(fā)囊腫，雙腎輪廓呈分葉樣改變;(2)腎小管功能受損明顯:多尿(尿量3 700～4 000 ml/d)，夜尿1～2次/晚，低滲尿，尿 RBP升高;(3)少量蛋白尿(0.79～1.26 g/24h)，無鏡下血尿及高血壓。上述特點符合腎小管間質(zhì)病變?yōu)橹?，而非腎小球病變?；颊吣I臟疾病起病早且逐步進展，目前已發(fā)展至慢性腎功能不全。

由于患者自幼發(fā)病，病變同時累及多系統(tǒng)，故考慮可能為先天性疾病。經(jīng)查閱文獻，發(fā)現(xiàn)性幼稚－色素性 視 網(wǎng) 膜 炎－多 指 畸 形 綜 合 征 (Bardet－Biedlsyndrome，BBS)與本例較為符合。BBS的主要特征有肥胖、視網(wǎng)膜色素變性、多指(趾)、智力低下、生殖腺發(fā)育不全、腎臟疾病;次要特征有言語障礙、斜視或白內(nèi)障或散光、短指或并指、發(fā)育延遲、多尿或多飲、共濟失調(diào)、糖尿病、牙齒異常、左室肥大或先天性心臟病、肝纖維化等。具有6項主要特征中的4項或3項主要特征加上2項次要特征即可診斷為BBS［1］。本例具備5項主要特征和1項次要特征，故BBS診斷成立。

鑒別診斷

Laurence－Moon syndrome(LMS) 1886 年 Laurence與Moon報告了具有智力低下、視網(wǎng)膜色素變性、肥胖、生殖腺發(fā)育不全的病例。Bardet與Biedl分別在1920年和1922年報告了相似的病例，包括多指(趾)的癥狀［2］，Hutchinson 重新檢查了 Laurence與Moon報道的4例患者發(fā)現(xiàn)，3例患者出現(xiàn)痙攣性截癱，因此，這些病例被認為不同于Bardet和Biedl所報告的病例，于是 Laurence－Moon－Bardet－Biedl綜合征被分為 Laurence－Moon 綜合征和 Bardet－Biedl綜合征［3］。LMS和BBS的區(qū)別是LMS有痙攣性截癱但無多指(趾)［4］，本例無截癱，故非 LMS。

視網(wǎng)膜變性－糖尿?。逝郑@綜合征(Alstrom syndrome，AS) AS是由于ALMS1基因突變引起的常染色體隱性遺傳疾病，臨床表現(xiàn)與BBS有許多相似點，但前者有相對完整的認知功能，并且沒有多指(趾)［5］，故可排除。

Refsum disease 分為嬰兒型和成人型，嬰兒型因過氧化物酶合成障礙致腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，主要癥狀為聽力、視力、智力障礙，生長發(fā)育不良，癲癇，肝臟受累，顏面部、牙齒異常;成人型因血漿及各器官組織植烷酸水平升高引起，主要表現(xiàn)視網(wǎng)膜色素變性，嗅覺喪失，骨骼畸形，慢性神經(jīng)病，小腦性共濟失調(diào)，感音神經(jīng)性聾，魚鱗病，心臟異常等。本例患者無聽力障礙、癲癇、肝臟受累等，據(jù)此可排除Refsum disease。四者之間的具體鑒別詳見表1。

表 1 BBS、LMS、AS、Refsum disease 的鑒別［6］

最后診斷 (1)性幼稚－色素性視網(wǎng)膜炎－多指畸形綜合征(BBS);(2)慢性腎功能不全(CKD 2期)。

治療及轉(zhuǎn)歸 患者入院后給予保腎、降脂、降尿酸治療，同時進行飲食控制及增加運動量。2012年1 月復(fù)查 SCr 126.41 μmol/L，膽固醇 4.23 mmol/L，三酰甘油3.21 mmol/L，血尿酸345 μmol/L。

討 論

BBS是一種累及多系統(tǒng)的常染色體隱性遺傳疾病，世界各地患病率不同，在歐洲約為1/160 000，在紐芬蘭約為1/17 500，中東阿拉伯貝多因人近親結(jié)婚率高，故其患病率顯著增高，約1/13 500［7］。該病常幼年發(fā)病，男性多于女性，目前尚無法根治，只能對癥治療。患者平均壽命男性約43歲，女性約46歲。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有14個基因與BBS密切相關(guān)，分別 是 BBS1，BBS2，ARL6/BBS3，BBS4，BBS5，MKKS/BBS6，BBS7，TTC8/BBS8，B1/BBS9，BBS10，TRIM32/BBS11，BBS12，MKS1/BBS13，CEP290/BBS14［8］。由于存在遺傳異質(zhì)性，BBS的診斷主要還是依靠臨床表現(xiàn)及家族史，單個癥狀并無診斷價值，需要綜合多系統(tǒng)表現(xiàn)進行診斷。

發(fā)病機制和臨床特征 該病確切發(fā)病機制尚不清楚，Zaghloul等［9］認為 BBS是由編碼纖毛－中心體復(fù)合體相關(guān)蛋白的基因突變導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常引起，此外，多囊腎(PKD)、腎消耗病、AS、Joubert綜合征和Meckel綜合征等也屬于纖毛疾病。BBS基因突變可誘發(fā) BBS，如 BBS2、BBS4、BBS6、MKS1 等基因的突變可引起肥胖［10］、視網(wǎng)膜色素變性、腎功能不全等。

肥胖 兒童時期即出現(xiàn)肥胖，隨著年齡的增長而逐漸加重，均符合BBS肥胖的特點。BBS2、BBS4等基因缺失，使下丘腦攝食調(diào)節(jié)中樞功能紊亂，缺乏對攝食相關(guān)激素負向調(diào)控，出現(xiàn)瘦素抵抗，攝食增多，脂肪貯存增加，引起肥胖［9］;此外，多個與肥胖發(fā)生相關(guān)的 BBS基因(如 BBS1～4，BBS6～9，BBS11)參與脂肪組織形成，促進前脂肪細胞轉(zhuǎn)分化為脂肪細胞，加速肥胖發(fā)生。

眼部病變 是BBS重要的臨床表現(xiàn)之一，也是大部分BBS患者的首診原因?？捎幸暰W(wǎng)膜營養(yǎng)不良，如視網(wǎng)膜色素變性、白點狀視網(wǎng)膜色素變性、無色素性視網(wǎng)膜色素變性、彌散性視網(wǎng)膜色素變性等［11］。亦可在早期累及黃斑，表現(xiàn)色素沉著不足，黃斑皺褶，牛眼狀黃斑色素沉著等［2］。視盤、視網(wǎng)膜血管在嬰兒期是正常的，但隨著年齡的增長，逐漸出現(xiàn)視盤蒼白和視網(wǎng)膜血管變細。BBS眼部病變與視細胞的凋亡密切相關(guān)，BBS基因編碼蛋白參與了這一過程。BBS視力損傷開始較早，98%的患者在30歲之前失明［1］。該患者3歲時即被確診為視網(wǎng)膜色素變性，此次就診檢查示雙眼視力低，視網(wǎng)膜血管纖細，近周邊部網(wǎng)膜見黑色色素游離沉著，均為BBS視網(wǎng)膜病變特點。

多指(趾) 69%的患者可有多指(趾)［1］，常為軸后性(多指/趾位于小指/趾之后)，單側(cè)或雙側(cè)，對稱或不對稱，多趾比多指更常見，是較有意義的診斷體征之一。此外，BBS患者還可出現(xiàn)短指(趾)、并指(趾)、彎指等畸形。BBS蛋白可對轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子SHH進行調(diào)節(jié)，后者與四肢發(fā)育密切相關(guān)，其表達異?？蓪?dǎo)致指(趾)的重復(fù)，BBS1或BBS7均可引起SHH過表達，誘導(dǎo)多指畸形的形成，這可能是BBS多指(趾)畸形的重要原因［9］。該患者先天性雙足六趾畸形、左手六指畸形，1歲時行多指/趾切除，有典型的BBS多指畸形表現(xiàn)。

腎臟疾病 BBS患者普遍存在腎臟異常，包括功能性和結(jié)構(gòu)性的，臨床表現(xiàn)隱匿、非特異，常因影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腎臟異常，且就診時可能已進展至終末期腎病(ESRD)。BBS腎臟病變最早及最常出現(xiàn)的癥狀是多尿、多飲，多由血管加壓素抵抗引起尿濃縮功能異常所致，有些患者表現(xiàn)為高血壓，常有尿路感染。影像學(xué)檢查可持續(xù)動態(tài)觀察腎臟病變，腎顯像常發(fā)現(xiàn)BBS患者腎臟體積增大、腎盞囊腫或憩室、腎盞桿狀變形或閉塞、胎兒性分葉腎、腎皮質(zhì)缺失、皮髓質(zhì)發(fā)育不良等［12］。BBS腎活檢病理以非特異病變?yōu)橹?，如腎小管萎縮、系膜細胞增多、系膜基質(zhì)增生、局灶節(jié)段性硬化、基膜增厚等［8］。腎功能不全常是BBS的死亡原因，對于ESRD的患者，可行腎移植術(shù)。該患者無明顯臨床癥狀，體檢才發(fā)現(xiàn)多發(fā)腎囊腫，伴腎功能不全，有煩渴病史，CT檢查可見雙腎囊腫，呈分葉狀，右腎萎縮，較符合BBS腎臟病變。

智力低下 是BBS較有爭議的一個特征。Bell的回顧性研究表明86%的BBS患者有認知障礙［13］，早期全面的認知功能訓(xùn)練有可能提高BBS患兒的智能發(fā)育，而Beales等［1］則認為僅有少部分BBS患者有嚴重的智力低下。嚴重視力障礙亦可影響患者認知，引起智力低下。該患者小學(xué)、中學(xué)成績較差，考慮有智力低下可能，但不能完全排除由視力障礙所致。目前尚不清楚纖毛蛋白在大腦發(fā)育過程中的確切作用，但可以肯定的是，BBS3蛋白參與了神經(jīng)組織纖毛的運輸過程［14］，其突變可能對智力有影響。

生殖腺發(fā)育不全 男性較女性更為常見，男性患者主要表現(xiàn)為小陰莖、小睪丸，女性患者主要表現(xiàn)為子宮、卵巢、輸卵管發(fā)育不良，泌尿生殖竇續(xù)存，尿道異位，子宮陰道積水等［15］。該患者第二性征不明顯，陰毛稀疏，陰莖短小、雙側(cè)睪丸偏小。性腺發(fā)育不全機制目前尚不清，可能與纖毛的BBS構(gòu)成蛋白異常有關(guān)。

其他特征 BBS的其他次要特征包括:糖尿病，心臟病，蹼狀頸，椎骨和肋骨異常，缺鐵性貧血，空蝶鞍綜合癥，骨骺發(fā)育異常，哮喘，神經(jīng)系統(tǒng)異常及語言、步態(tài)障礙等，臨床表現(xiàn)存在個體差異。

本例患者的特殊性

血尿酸增高 與典型BBS不同的是該患者血尿酸增高，可能與高嘌呤食物攝入增多，增加體內(nèi)尿酸合成，由于腎功能下降，尿酸排泄減少相關(guān)。此外，肥胖患者酮生成過多，亦可抑制尿酸排泄。患者病程中未用利尿劑，可排除利尿劑引起的血尿酸升高?；颊呙黠@肥胖，能量攝入顯著增多;雙腎多囊腎，右腎萎縮，腎臟排泄功能下降。

膽結(jié)石 至今尚未見BBS合并膽結(jié)石的報道，推測膽結(jié)石可能并非BBS特有表現(xiàn)?；颊叻逝?，脂肪代謝紊亂，膽固醇分泌增加，膽汁中膽固醇、膽汁酸、卵磷脂三者比例失調(diào)，膽汁濃縮，膽囊收縮功能降低，促使膽結(jié)石形成。Krawczyk等［16］報道人和動物的某些基因可能與膽結(jié)石相關(guān)，該患者的遺傳背景是否在膽結(jié)石形成中起作用有待考究。

治療及預(yù)后 BBS綜合征為先天遺傳性疾病，僅能對癥治療。多指(趾)可早期手術(shù)切除。維生素E、少量甲狀腺片可促進性腺及全身的生長發(fā)育，11～12歲開始用雄激素或雌激素治療，可促進第二性征的發(fā)育。飲食控制、適當(dāng)運動、二甲雙胍治療可改善肥胖［17］。ESRD患者，可進行腎移植、血液透析、腹膜透析等替代治療。本例患者幼年時手術(shù)切除多指(趾);曾行左腎上極囊腫減壓硬化劑注入治療，但此類手術(shù)療效尚有爭議。入我院后予以降尿酸、保腎、降脂、飲食控制、增加運動等對癥治療。雖然反復(fù)測其雄激素水平位于正常范圍的低值，但其已有遺精，因此未予雄激素替代治療。

影響B(tài)BS預(yù)后的因素很多，包括基因型、發(fā)病時間、高血壓、蛋白尿、血尿、尿路感染及腎臟囊腫大小等［18］。該患者幼年起病，雙腎囊腫，現(xiàn)已進展至慢性腎功能不全，其預(yù)后仍在隨訪中。

小結(jié):BBS是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，累及多系統(tǒng)，其特征為多指(趾)、肥胖、視網(wǎng)膜色素變性、性幼稚，累及腎臟時常表現(xiàn)為腎囊腫和腎功能不全。本例患者存在肥胖、視網(wǎng)膜色素變性、多指(趾)、腎臟疾病、生殖腺發(fā)育不全、多飲、多尿，符合BBS的5條主要標(biāo)準(zhǔn)和1條次要標(biāo)準(zhǔn)，同時排除了 LMS、Alstrom syndrome、Refsum disease 等疾病，臨床可確診。這一病例啟示我們在臨床工作中，除了掌握腎臟常見病的診斷治療，還需考慮罕見病的可能性，尤其是幼年多系統(tǒng)病變患者，需警惕BBS等先天性遺傳疾病。

(王 榮 程 震 整理)

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