膜性腎病合并系統(tǒng)性淀粉樣變性

陳 浩 曾彩虹 劉志紅

病例摘要

現(xiàn)病史 73歲男性患者，因“水腫、蛋白尿8月”于2012年9月20日入院。

患者2012年3月無誘因出現(xiàn)腹瀉、腹痛、雙下肢水腫，當?shù)蒯t(yī)院查尿蛋白2+，隱血陰性，血白蛋白偏低，血清肌酐(SCr)正常，予輸“白蛋白”、利尿消腫等治療。2012年4月水腫加重至當?shù)蒯t(yī)院檢查，腹部CT示肝硬化、脾大、腹水，尿檢及生化檢查結(jié)果不詳，予“白蛋白”、“金水寶”、“呋塞米”及中藥湯劑(成分不詳)治療，癥狀反復(fù)。2012年9月初我科門診查尿蛋白定量6.33 g/24h，白蛋白26.6 g/L，低密度脂蛋白(LDH)、γ谷氨酰轉(zhuǎn)移肽酶(γ－GT)偏高，SCr正常。擬“腎病綜合征”收入科。病程中精神、飲食、睡眠尚可，近1年體重下降約10 Kg。無不規(guī)則發(fā)熱、脫發(fā)、口腔潰瘍、皮疹、關(guān)節(jié)痛、腹瀉、夜尿增多。

高血壓15年(最高180/90 mmHg)，起初期不規(guī)律服用降壓藥物，近2～3年未服降壓藥情況下監(jiān)測血壓尚正常。血糖升高3年，空腹最高9 mmol/L，餐后血糖不詳，曾服用“二甲雙胍”治療1年，空腹血糖波動在5～7 mmol/L，近兩年未服用降糖藥物。個人史及家族史無特殊。

體格檢查 體溫36.8℃，脈搏88次/min，呼吸20 次/min，血壓 135/85 mmHg，身高 165 cm，體重70.4 Kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)25.8 Kg/m2。神態(tài)清楚，精神尚好，扁桃體無腫大，心臟聽診無明顯雜音，兩肺聽診呼吸音清晰，腹膨隆，無壓痛及反跳痛，未觸及包塊，移動性濁音陽性，肝上界位于右鎖骨中線第5肋間，下界位于右季肋下緣，肝區(qū)無叩痛，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，雙下肢輕度水腫。神經(jīng)系統(tǒng)體檢未見明顯異常。

實驗室檢查

尿液 尿蛋白定量3.45～6.33 g/24h，尿沉渣紅細胞計數(shù)1.0萬/ml，白細胞0～1/HP，管型陰性;α2 巨球蛋白(α2－MG)32 mg/L，C3 32 mg/L，視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)0.2 mg/L，N－乙酰－β－D－氨基葡萄糖苷酶(NAG)154.7 U/g·Cr，尿滲量 544 mOsm/kg·H2O，尿 κ輕鏈 68.41 mg/L，尿 λ輕鏈 16.44 mg/L，κ/λ比值 4.16，尿本周蛋白陰性。

血常規(guī) 血紅蛋白148 g/L，白細胞計數(shù)5.8×109/L，中性粒細胞/淋巴細胞55%/35%，血小板計數(shù)200×109/L。

血生化 白蛋白24.1 g/L，球蛋白28.6 g/L，尿素 氮 4.5mmol/l，SCr 49.5 μmol/l，尿 酸 439 μmol/L，胱抑素 C 1.12 mg/L，總膽紅素 8.8 μmol/L，直接膽紅素 1.6 μmol/L，間接膽紅素 7.2 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶18 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶31 U/L，乳酸脫氫酶268 U/L，堿性磷酸酶113 U/L，γ－GT 315 U/L，總膽固醇10.03 mmol/L，三酰甘油2.48 mmol/L，前白蛋白 169 mg/L，鈉 137.2 mmol/L，鉀4.21 mmol/L，氯105.8 mmol/L，二氧化碳總量24.1 mmol/L，鈣 2.00 mmol/L，磷 1.11 mmol/L?？崭寡?.8～9.6 mmol/L，餐后血糖6.7～12.9 mmol/L，糖化血紅蛋白6.1%。

免疫學(xué) ANA、A－dsDNA、ENA多肽抗體譜均陰性，補體C3 1.5 g/L，C4 0.26 g/L，IgG 10.6 g/L，IgA 3.93 g/L，IgM 2.38 g/L，IgE 208.0 IU/ml，鏈球菌溶血素“O”＜25 IU/ml，類風(fēng)濕因子 ＜20 IU/ml，外周血淋巴細胞亞群 CD4+969 個/μl，CD8+517 個/μl;血κ輕鏈 29.41 mg/L，λ 輕鏈 31.35 mg/L，κ/λ 比值0.94;免疫固定電泳未見異常單克隆免疫球蛋白條帶，抗磷脂酶A2受體抗體陽性;HBV－DNA無病毒復(fù)制;腫瘤標記物甲胎蛋白、癌胚抗原9.2 μg/L、前列腺特異性抗原未見明顯異常，乙肝兩對半:抗HBsAb、抗 HBcAb，余陰性，β2 微球蛋白 4.6 mg/L(參考值0.9～2.7 mg/L)。

腎臟超聲 左:110 mm×50 mm×55 mm，右:115 mm×48 mm×57mm，皮質(zhì)回聲稍增強。

輔助檢查

影像學(xué)檢查 消化系統(tǒng)超聲:慢性肝損害聲像圖表現(xiàn);膽囊繼發(fā)改變;腹水;胰脾未見占位;門靜脈彩色多普勒檢查未見異常。胸片:左下肺片狀肺不張;(1)主動脈粥樣硬化。心臟超聲:主動脈瓣鈣化，前向血流速度加快;(2)左室舒張功能減低;(3)升主動脈內(nèi)徑32 mm，左心房內(nèi)徑43 mm，右心室內(nèi)徑26 mm，室間隔厚度9 mm，左心室內(nèi)徑46 mm，左室后壁厚度10 mm。頸部血管超聲檢查提示:雙側(cè)頸動脈粥樣硬化伴斑塊形成;雙側(cè)頸內(nèi)動脈及椎動脈阻力增高。下肢血管超聲:雙下肢動脈粥樣硬化伴斑塊形成，其中左側(cè)脛前、脛后動脈管腔狹窄，狹窄率約75%，右下肢脛后動脈管腔狹窄，狹窄率約65%;雙下肢靜脈彩色多普勒檢查未見異常。眼底:左眼動靜脈比例1:2，動脈硬化程度2級，右眼白內(nèi)障，眼底窺不入。

心電圖 竇性心律、T波改變。

骨髓穿刺及骨髓活檢 大致正常骨髓象，漿細胞比例2%。

腎活檢病理

光鏡 皮質(zhì)腎組織1條。18個腎小球中1個球性廢棄。余正切腎小球體積增大，毛細血管袢開放僵硬狀;腎小球系膜區(qū)輕度增寬，包囊壁增厚、分層。PASM－Masson:腎小球毛細血管袢上皮側(cè)較多嗜復(fù)紅物沉積，節(jié)段釘突形成(圖1A、B)。腎小管間質(zhì)慢性病變輕度，多灶性腎小管萎縮、基膜增厚，少數(shù)非萎縮小管基膜亦增厚(圖1C)，少數(shù)小管上皮細胞刷狀緣脫落、上皮細胞濁腫、細顆粒變性;腎間質(zhì)輕度增寬。小動脈內(nèi)膜增厚、彈力層分層，數(shù)處見透明變性，多處見平滑肌細胞空泡變性。

腎組織剛果紅染色:腎小球陰性，數(shù)處管周毛細血管壁及腎間質(zhì)陽性，偏振光下見蘋果綠雙折光(圖2)。皮膚剛果紅染色:皮膚組織毛囊周圍平滑肌及小血管剛果染色陽性，偏振光下見蘋果綠雙折光(圖3)。

圖3 皮膚組織毛囊周圍平滑肌及小血管剛果染色陽性(A:↑)，偏振光下見蘋果綠雙折光(B:↑)(剛果紅，×400)

免疫熒光 IgG++、C3++，呈顆粒狀彌漫沉積于血管袢(圖4)。輕鏈染色:κ輕鏈++、λ輕鏈++，呈顆粒狀彌漫沉積于血管袢，所觀切片包曼囊壁、腎小管基膜、間質(zhì)血管壁未見陽性。腎組織乙肝標記物染色陰性。IgG亞型染色IgG1++、IgG2++、IgG3+、IgG4+++，呈顆粒狀彌漫分布于血管袢。A蛋白染色未見陽性。皮膚輕鏈:由于淀粉樣變性分布很局限，無法明確染色結(jié)果。

電鏡 觀察1個腎小球，毛細血管袢上皮側(cè)較多高電子密度致密物沉積，致密物被“釘突”分隔或少數(shù)被包繞至基膜內(nèi)，數(shù)處見電子致密物吸收形成透亮區(qū)(圖5)。腎小球毛細血管袢開放好，基膜厚約330～690 nm。腎小球系膜區(qū)輕度增寬，系膜區(qū)及基膜內(nèi)皮下未見電子致密物沉積。腎小球足細胞足突廣泛融合＞90%，較多微絨毛化。一處腎間質(zhì)及管周毛細血管壁見直徑為8～12 nm的細纖維絲分布(圖6)。

最后診斷 (1)腎小球膜性病變(Ⅲ～Ⅳ期)合并系統(tǒng)性淀粉樣變性(累及皮膚、腎臟);(2)高血壓病(3級、極高危組);(3)2型糖尿病;(4)多發(fā)動脈粥樣硬化。

討 論

該患者病史特點包括:(1)老年男性，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，無鏡下血尿及SCr升高，既往有高血壓、糖尿病、慢性肝損害、動脈粥樣硬化等多種基礎(chǔ)疾病;(2)多系統(tǒng)損害包括心血管系統(tǒng)(左室舒張功能減低，既往高血壓，近年來未使用藥物情況下血壓正常)、腎臟、肝臟(超聲提示慢性肝損害)等;(3)機體消耗明顯，近1年體重下降近10 Kg。結(jié)合以上情況，考慮患者繼發(fā)性腎病綜合征可能性大，因患者一般情況欠佳無法立即行腎活檢，因此先行安排腹壁皮膚脂肪活檢，結(jié)果證實為皮膚淀粉樣變性。患者一般狀況好轉(zhuǎn)后行腎活檢證實主要為腎小球膜性病變，僅有間質(zhì)管周毛細血管壁和1處間質(zhì)剛果紅染色陽性，同時支持腎淀粉樣變性的診斷，從而確診為系統(tǒng)性淀粉樣變性。由于該患者無明顯腸道癥狀，拒絕更多的有創(chuàng)檢查，未能行直腸黏膜活檢，無法明確淀粉樣變性是否累及直腸。該患者存在肝臟損害，亦推測為系統(tǒng)性淀粉樣變性累及肝臟所致，但最終確診仍需依靠肝組織活檢。

該患者腎活檢組織學(xué)改變并非如預(yù)期的腎小球淀粉樣變性，而是典型的膜性病變，光鏡下腎小球毛細血管袢開放僵硬狀狀、彌漫上皮側(cè)嗜復(fù)紅物沉積，電鏡見上皮側(cè)“釘突”形成及節(jié)段透亮區(qū)，免疫熒光見IgG、C3沿血管袢顆粒狀彌漫分布，根據(jù)以上特點，患者膜性腎病診斷成立。考慮到患者皮膚活檢證實存在淀粉樣變性，對患者腎組織進行了剛果紅染色，僅在一處腎小動脈周圍的管周毛細血管壁及間質(zhì)發(fā)現(xiàn)陽性，且不典型，借助偏掁光顯微鏡，可見明顯的蘋果綠色雙折光，故診斷為腎小球膜性病變合并腎淀粉樣變性。

必須對確定診斷的淀粉樣變性進行分型，行相關(guān)淀粉樣物質(zhì)的染色。該患者的腎組織中僅1處腎間質(zhì)小灶性管壁毛細血管壁剛果染色陽性，行輕鏈染色間質(zhì)并未見κ輕鏈或λ輕鏈陽性，僅腎小球κ輕鏈和λ輕鏈同時陽性，A蛋白染色間質(zhì)也陰性。考慮由于本例淀粉樣物質(zhì)分布局限，可能導(dǎo)致切片未取到淀粉樣物質(zhì)，因此無法根據(jù)腎組織輕鏈和A蛋白染色來明確淀粉樣變性的分型，我們也對皮膚行輕鏈和A蛋白染色，同樣由于淀粉樣物質(zhì)分布局限，無法判斷結(jié)果。因此該患者分型尚不能確立，建議患者行直腸黏膜活檢，但患者拒絕接受。

患者部分非萎縮腎小管基膜增厚，但系膜區(qū)增寬不明顯，雖臨床存在糖尿病，但無K－W結(jié)節(jié)，也可排除糖尿病腎病?；颊吣I小球κ、λ輕鏈同時沿腎小球毛細血管袢沉積，但腎小管基膜陰性，電鏡下亦未見到腎小管基膜泥沙樣電子致密物，故不考慮診斷輕鏈沉積病。

眾所周知膜性腎病必須排查繼發(fā)因素。從病理角度觀察，該患者無明顯腎小球系膜增生及內(nèi)皮細胞病變，無基膜內(nèi)皮下、系膜區(qū)免疫復(fù)合物(電子致密物)沉積，無與腎小球病變不成比例的腎小管間質(zhì)病變，尤其是腎小管間質(zhì)以急性病變?yōu)橹?，以上形態(tài)學(xué)表現(xiàn)均不支持繼發(fā)性膜性病變。此外患者血抗磷脂酶A2受體抗體陽性，并通過一系列檢查初步排除自身免疫、藥物、實體腫瘤等繼發(fā)因素，更支持特發(fā)性膜性腎病。患者有乙肝兩對半 HbsAb、HbcAb陽性，乙肝病毒復(fù)制、腎組織乙肝標記物染色均陰性，不支持乙肝病毒繼發(fā)膜性病變。

膜性腎病是中老年腎病綜合征的主要病因之一，根據(jù)南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所對13 519例腎活檢資料的統(tǒng)計，膜性腎病占原發(fā)性腎小球腎炎的9.89%［1］。隨著腎活檢的普及和對淀粉樣變性的認識逐步提高，腎淀粉樣變性的發(fā)病率也有所升高。近年的臨床研究顯示臨床表現(xiàn)為腎病綜合征老年(＞60歲)患者，經(jīng)腎活檢有10% ～20%被明確診斷為腎淀粉樣變性，已成為繼糖尿病腎病之后繼發(fā)性腎病綜合征的第二大病因［2］。然而相對于其他疾病如膜性腎病，對系統(tǒng)性淀粉樣變性的認識仍然不夠，且我國系統(tǒng)性淀粉樣變性患者相對年輕，大部分＜60歲患者，預(yù)后較差，長期生存率低［3］，因此臨床必須重視系統(tǒng)性淀粉樣變性的診斷。

文獻罕有膜性病變合并腎淀粉樣變性的報道。劉曄等［4］曾報道1例慢性淋巴細胞性白血病繼發(fā)膜性腎病和腎淀粉樣變性。Nakanishi等［5］曾報道1例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎腎損害繼發(fā)膜性病變和AA型淀粉樣變性。Ronco［6］亦曾有1組13例膜性病變合并淀粉樣變性的報道。本例是國內(nèi)首次報道膜性腎病合并系統(tǒng)性淀粉樣變性。既往報道中的兩種疾病均為同一種疾病繼發(fā)，然而膜性腎病與系統(tǒng)性淀粉樣變性兩者發(fā)病機制及病理表現(xiàn)完全不同，尚未有互為因果關(guān)系的報道。該患者的病理表現(xiàn)為腎小球膜性病變及間質(zhì)血管淀粉樣變性，兩者沒有明顯的相關(guān)性，應(yīng)考慮是互相獨立的兩個診斷。

該患者還有一個重要特點即腎淀粉樣變性病變非常局限。腎淀粉樣變性的主要表現(xiàn)是淀粉樣物質(zhì)沉積于腎小球，可伴腎間質(zhì)及血管壁的沉積，少數(shù)患者以血管壁的沉積為主。而該患者的光鏡、免疫熒光及電鏡下均未找到淀粉樣物質(zhì)在腎小球沉積，而僅有間質(zhì)血管的沉積，具體原因尚不清楚。目前對于淀粉樣物質(zhì)沉積特點的相關(guān)研究較少，曾有報道認為與疾病的病程有關(guān)［7］。也有報道認為與淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)有關(guān)［8］。

提高系統(tǒng)性淀粉樣變性的診斷水平，必須提高對本病的認識。作為病理醫(yī)師面對一份腎活檢標本，如果發(fā)現(xiàn)臨床是中老年人、腎病綜合征，必須要考慮到腎淀粉樣變性的可能。對此類腎活檢標本，還應(yīng)常規(guī)開展剛果紅染色及輕鏈染色，提高診斷率，減少漏診率。在光鏡下觀察到很少量的無結(jié)構(gòu)、嗜伊紅、均質(zhì)的無定形物質(zhì)時，或?qū)τ谝恍岩稍缙谀I淀粉樣變性的病例，光鏡下可能沒有典型的毛刺狀嗜銀物或者無結(jié)構(gòu)、嗜伊紅、均質(zhì)的淀粉樣物質(zhì)，應(yīng)積極行剛果紅染色，排除淀粉樣變性可能。還要到電鏡下仔細尋找無分枝、排列無序、直徑8～12 nm的纖維絲狀結(jié)構(gòu)［9］。

系統(tǒng)性淀粉樣變性作為系統(tǒng)性疾病，累及全身各器官時會有相應(yīng)器官受累的表現(xiàn)。本例正是由于先行皮膚組織剛果紅染色，在腎活檢結(jié)果表現(xiàn)為典型膜性腎病時，提醒病理醫(yī)師仍應(yīng)進行剛果紅染色，在腎淀粉樣變性表現(xiàn)很不典型的情況下不易被漏診。該患者如不先行皮膚脂肪活檢，腎淀粉樣變性病灶極為局限，極易造成漏診。Kyle等［10］對474例患者不同部位活檢結(jié)果陽性率進行了比較，直腸活檢陽性率為75%，腹壁皮膚脂肪活檢陽性率約80%，骨髓加皮膚脂肪活檢陽性率達89%。如果這些部位活檢結(jié)果為陰性，再從受累器官如腎、心臟、肝臟或腓腸神經(jīng)活檢取材，其陽性率分別為94%、100%、97%、86%，說明直腸黏膜活檢和腹壁皮膚脂肪活檢具有很高的敏感度和特異度。在實際工作中，由于心臟、肝臟等器官活檢存在風(fēng)險高、創(chuàng)傷大的缺點，國外有報道肝臟淀粉樣變性肝穿刺活檢后出血率為4%，亦有穿刺中致死的報道［11］，因此尚無法廣泛開展。腎活檢相對更為安全，資料證實老年患者并未發(fā)生嚴重并發(fā)癥，血尿的發(fā)生率也不高于其他年齡組，是安全、可行的［2］。腹壁皮膚脂肪活檢和直腸黏膜活檢相對風(fēng)險低、創(chuàng)傷小，敏感性和特異性高，也不失為診斷淀粉樣變性的有效手段。尤其對于高齡、存在慢性基礎(chǔ)疾病、凝血功能欠佳等因各種原因暫時無法行腎活檢的患者，甚至可以選擇腹壁皮膚脂肪或直腸黏膜活檢作為淀粉樣變性診斷的首選檢查。對于老年腎病綜合征患者，我們推薦剛果紅染色作為腎活檢常規(guī)染色之一［12］。但是剛果紅染色極易出現(xiàn)假陽性及假陰性，因此必須同時行陽性及陰性對照片染色。

小結(jié):本文首次在國內(nèi)報道了1例表現(xiàn)為腎病綜合征的老年患者，腎活檢診斷為膜性腎病合并系統(tǒng)性淀粉樣變性(累及皮膚、腎臟)。該患者皮膚活檢對診斷起到關(guān)鍵性作用，臨床應(yīng)重視皮膚活檢對淀粉樣變性診斷的重要性。

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