激素治療并發(fā)重癥肺部感染患者的臨床分析

桂蘭蘭 何群鵬 許書添 柳 晶 郭錦洲 張志宏 倪雪峰 劉志紅 謝紅浪

多數(shù)腎病綜合征(NS)患者對糖皮質(zhì)激素(GC)治療敏感，但可繼發(fā)免疫缺陷、重癥感染、類固醇性糖尿病等嚴(yán)重不良反應(yīng)。免疫缺陷患者繼發(fā)重癥肺部感染時(shí)，其早期病原學(xué)診斷困難、病情發(fā)展迅速，易進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，常因缺氧、膿毒癥等因素繼發(fā)多臟器功能損害，預(yù)后差。本文回顧性分析11例NS患者在GC治療后并發(fā)重癥肺部感染的臨床資料，探討其臨床特點(diǎn)及診治方法，旨在進(jìn)一步提高對此類患者重視和預(yù)防。

對象和方法

病例選擇 選取2011年4月至2012年4月NS因GC治療并發(fā)重癥肺部感染收住南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所ICU的患者11例，均符合以下條件:(1)臨床表現(xiàn)為NS;(2)在單純GC治療后并發(fā)重癥肺部感染、ARDS，未聯(lián)合用其他免疫抑制劑。

重癥肺部感染診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會修訂的《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》［1］。ARDS診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會的《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)(草案)》［2］。

研究方法 本文為回顧性研究，收集患者腎活檢時(shí)的臨床資料，GC劑量、療程及療效。觀察肺部感染時(shí)的臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(包括血常規(guī)、血生化、血?dú)夥治?、外周血淋巴?xì)胞計(jì)數(shù))，肺部影像學(xué)檢查，血、痰細(xì)菌和真菌培養(yǎng)加藥物敏感試驗(yàn)，痰涂片找真菌，抗酸染色，痰涂片六亞甲基四胺銀染色;血、痰巨細(xì)胞病毒(CMV)－DNA 檢測、CMV－PP65抗原、CMV－IgG、IgM抗體檢測，支原體、衣原體抗體檢測。同時(shí)分析患者的預(yù)后。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。

結(jié) 果

一般資料 11例患者中男性7例，女性4例，平均年齡29.0±12.8歲(16～51歲)，10例為初治NS，病程26.6±24.3d(6～63d)，另1例病程3年，為GC治療依賴性NS，起病前再次復(fù)發(fā)接受GC誘導(dǎo)治療。腎活檢時(shí)尿蛋白定量9.5±6.4 g/24h(4.3～20.8 g/24h)，血清白蛋白 23.5±4.9 g/L(15.9 ～32.6 g/L)，2 例合并急性腎損傷［3］，6 例尿N－乙酰－β－D－葡萄糖苷酶(NAG)升高，5 例尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)升高。5例轉(zhuǎn)氨酶升高(大于參考值2倍)，1例既往有乙肝小三陽病史(例11)。

GC治療方案 11例患者均在腎活檢明確診斷后予足量GC誘導(dǎo)治療，其中甲潑尼龍8例(48 mg/d)，潑尼松3例(50～60 mg/d)。GC治療8周內(nèi)NS均達(dá)完全緩解并予減量(表1)。

肺部感染臨床表現(xiàn)及免疫功能 呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生在GC減量過程中［療程13±2周(9～16周)］(表1)，院外常規(guī)抗感染治療6.9±1.9d(4～10d)效果不佳，轉(zhuǎn)入我科ICU進(jìn)一步治療，其中3例患者入院前已行氣管插管接呼吸機(jī)輔助呼吸(例3、5及11)。

11 例患者均以胸悶、發(fā)熱起病，起始發(fā)熱為間歇熱或弛張熱，逐漸出現(xiàn)稽留高熱，并伴有呼吸急促，咳嗽、少量黏痰，體溫最高39.9±0.8℃，呼吸頻率28～51次/min;肺部聽診早期呼吸音粗，后期可聞及少許干濕啰音。入院后病情進(jìn)展急劇，突出表現(xiàn)為呼吸困難，嚴(yán)重低氧血癥，氧合指數(shù)平均117.7±42.1(57.5～200)。入院后24h內(nèi)急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)為21.2±5.6分(15～34分)(表2)。

表1 11例患者腎活檢病理資料及激素治療情況

表2 11例患者肺部感染時(shí)各項(xiàng)臨床參數(shù)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

其他不良反應(yīng) 除重癥肺部感染外，所有患者均合并其他GC相關(guān)不良反應(yīng)，其中滿月臉(10例)，紫紋(6例)，皮膚痤瘡(5例)，向心性肥胖(3例);類固醇性糖尿病(2例)。例5腰背痛明顯，腰椎平片檢查示腰1、2椎體壓縮性骨折;例8雙膝關(guān)節(jié)疼痛，下肢肌萎縮，例11轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，乙型肝炎病毒復(fù)制。

3 例患者入院時(shí)血白細(xì)胞總數(shù)稍高，體液免疫檢查示血清IgG、IgM正常，而細(xì)胞免疫功能低下，外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)偏低(538.8±165.5/μl)，其中CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減低133.3±45.4個(gè)/μl(參考值651.3±273.6)，尤其病例 3僅27 個(gè)/μl。CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為207.6±119.8個(gè)/μl(參考值 452.6±210.8)。CD4+/CD8+比值降低0.8±0.4(參考值1.6±0.6)(表2)。

影像學(xué)和病原學(xué)檢查 所有患者胸部CT或胸片檢查均為兩肺彌漫性磨玻璃改變或兩肺斑片、云絮狀高密度影，邊界不清，提示兩肺間質(zhì)性炎癥(圖1)。例2兩上肺野外帶可見多個(gè)低密度囊腔影，例5縱膈氣腫，例9左側(cè)氣胸。

圖1 重癥肺部感染患者影像學(xué)表現(xiàn)

本組患者因病情危重，均未行纖支鏡下肺泡灌洗術(shù)。所有患者血清HIV抗體陰性，入院時(shí)初次痰培養(yǎng)和血培養(yǎng)均陰性，痰涂片六甲基四胺銀染色陰性，血清CMV－IgM抗體陰性，6例真菌G試驗(yàn)陽性，但GM試驗(yàn)陰性。治療過程中復(fù)查血培養(yǎng)陽性3例，痰培養(yǎng)陽性6例(表3)。

治療經(jīng)過及預(yù)后

抗感染 根據(jù)本組患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)及病原學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，臨床疑診為耶氏肺孢子蟲肺炎(PCP)，予小劑量甲潑尼龍控制肺部和全身性炎癥反應(yīng)，復(fù)方磺胺甲噁唑聯(lián)合米卡芬凈(Micafungin)治療耶氏肺孢子蟲(PC)感染，5例(例2，3，6，7，8)患者不排除合并 CMV 肺炎加用更昔洛韋治療。同時(shí)予經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌治療，并根據(jù)病原學(xué)和藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素。同時(shí)加強(qiáng)翻身、拍背、霧化排痰等治療。

呼吸支持 例3、例5、例11患者入院時(shí)已行氣管插管機(jī)械通氣，其余患者首先給予無創(chuàng)雙水平氣道正壓通氣(BiPAP)治療。例8和例9因氧合功能未改善行氣管插管機(jī)械通氣，例5因持續(xù)缺氧行體外膜肺氧合(ECMO)治療。

連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT) 6例患者合并急性腎損傷，予CRRT治療以清除多余容量負(fù)荷，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維持水電解質(zhì)、酸堿平衡，清除炎癥介質(zhì)，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。

經(jīng)上述治療，8例痊愈出院，3例死亡或放棄，平均ICU住院時(shí)間為18±7d(13～33d)，平均總住院時(shí)間24±14d(13～55d)。門診隨訪4～14月，除例6潑尼松減量至2.5mg復(fù)發(fā)，余7例患者腎臟病均完全緩解。

表3 11例患者肺部感染時(shí)相關(guān)病原學(xué)檢查結(jié)果

討 論

NS激素治療并發(fā)重癥肺部感染的臨床特點(diǎn)本組11例NS患者在GC治療8周內(nèi)達(dá)完全緩解，但在GC減量過程中(9～16周)出現(xiàn)重癥肺部感染，病情進(jìn)展迅速，無明顯咳嗽咳痰，但發(fā)熱和呼吸窘迫明顯，肺部影像學(xué)檢查示兩肺彌漫性磨玻璃影，均需呼吸機(jī)輔助呼吸。實(shí)驗(yàn)室檢查示體液免疫正常，細(xì)胞免疫功能低下(平均 CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)僅133個(gè)/μl)。多數(shù)患者入院時(shí)血白細(xì)胞總數(shù)不高。病原學(xué)檢查陽性率低，影像學(xué)檢查提示間質(zhì)性肺炎。根據(jù)其臨床特點(diǎn)考慮PCP可能性大，經(jīng)輔助機(jī)械通氣、復(fù)方磺胺甲噁唑聯(lián)合米卡芬凈、GC等積極治療后7例患者存活。

GC治療NS并發(fā)重癥肺部感染的臨床報(bào)道較少，2009年王涌等［4］報(bào)道一組腎臟疾病應(yīng)用免疫抑制治療后嚴(yán)重肺部感染者，其中4例NS患者與本組病例相似，即在GC使用12周內(nèi)出現(xiàn)肺部感染，最終診斷侵襲性肺真菌病2例，CMV肺炎1例，另1例未獲得病原學(xué)證據(jù)，經(jīng)過抗真菌及病毒治療，死亡率50%。

PCP是由PC寄生于肺部引起的一種嚴(yán)重的致命性肺炎，肺間質(zhì)病變，病情進(jìn)展迅速，可出現(xiàn)重癥Ⅰ型呼吸衰竭，病死率極高［5］。PCP多發(fā)于HIV感染、臟器移植、自身免疫性疾病及接受放化療的腫瘤患者，其中以HIV感染者發(fā)生率最高。非HIV感染者PCP發(fā)病率估計(jì)0.01% ～1.1%［6］。文獻(xiàn)中有關(guān)原發(fā)和繼發(fā)性腎小球腎炎并發(fā)PCP的報(bào)告較少，大多發(fā)生在 GC 和(或)細(xì)胞毒藥物治療后［7，8］。非HIV感染的免疫缺陷患者PCP起病更為急驟，預(yù)后差，死亡率 30% ～60%［9］。

本組患者肺部感染突出表現(xiàn)為胸悶、高熱、咳嗽無痰或少痰，影像學(xué)檢查以兩肺彌漫性磨玻璃改變或兩肺斑片、云絮狀高密度影，邊界不清為主，實(shí)驗(yàn)室檢查示血白細(xì)胞總數(shù)正?；蛏愿?，CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，乳酸脫氫酶水平升高明顯，臨床診斷高度考慮PCP［10］。痰或支氣管肺泡灌洗液姬姆薩染色找到PC或PCR檢測PC蟲體DNA(+)是確診PCP的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，PCP患者痰液中病原體的檢出率很低，而肺泡灌洗液或肺活檢組織屬有創(chuàng)檢查，并非所有患者都能夠耐受。本單位曾報(bào)道1例狼瘡性腎炎患者在甲潑尼龍聯(lián)合MMF、他克莫司等藥物治療后出現(xiàn)重癥肺部感染，最終借助床邊纖維支氣管鏡肺泡灌洗液Giemsa染色明確診斷為PCP［11］。有研究報(bào)道的100例PCP患者中46%依賴臨床診斷，僅25%有病原學(xué)依據(jù)［12］。本組患者病原學(xué)檢出率低，可能與病情危重未能行支氣管肺泡灌洗檢查有關(guān)，因?yàn)槌Ｒ?guī)痰標(biāo)本的痰涂片PC檢出率很低。

激素治療并發(fā)重癥肺部感染的易感性 GC并發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)與GC劑量及治療持續(xù)時(shí)間有關(guān)。Yale和Limper［9］報(bào)道90.5%的非 HIV感染患者在診斷PCP的1月前曾使用GC，其等效劑量相當(dāng)于潑尼松30 mg/d以上，且其中25%患者GC療程在8周以上。Stuck等［13］對71項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta分析提示，GC治療患者感染并發(fā)癥發(fā)生率12.7%，對照組為8.0%(相對危險(xiǎn)度1.6);GC用量≥10 mg/d，潑尼松口服劑量或累積量超過700 mg，感染的發(fā)生率就明顯上升，且條件致病菌的感染率大大超過非GC治療者。

有趣的是，大劑量使用GC是導(dǎo)致重癥肺部感染的高風(fēng)險(xiǎn)因素，但并非所有患者都會繼發(fā)重癥肺部感染。而本組患者中除例9病程較長、既往曾用GC治療外，其余均為首次接受GC治療，所有患者均對GC治療敏感，蛋白尿均達(dá)完全緩解、腎功能正常;足量GC誘導(dǎo)治療時(shí)間均≤8周，完全緩解時(shí)間≤8周，在GC減量過程中并發(fā)重癥肺部感染，同時(shí)合并多種GC相關(guān)的其他不良反應(yīng)，如類固醇性糖尿病、滿月臉、向心性肥胖、痤瘡及骨關(guān)節(jié)改變，例4甚至出現(xiàn)腰椎壓縮性骨折。本組患者在改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南推薦的GC治療療程和劑量的情況下［14］，發(fā)生多種嚴(yán)重不良反應(yīng)，與既往認(rèn)為GC不敏感的患者更容易發(fā)生不良反應(yīng)的觀點(diǎn)有所不同。

分析本組患者GC治療敏感但GC相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率高的原因，筆者認(rèn)為除了與環(huán)境因素相關(guān)，可能與GC受體(GR)基因多態(tài)性有關(guān)。GC的生理、病理或藥理作用，均需與GRα結(jié)合才能發(fā)揮作用，其生物效應(yīng)依賴于正常的GC－GRα系統(tǒng)，而非僅僅依賴于GC劑量。對NS者GR的研究多集中于外周血淋巴細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞，GRα表達(dá)水平下降、GRβ的表達(dá)水平增高，導(dǎo)致GRα與GRβ的比例降低，降低組織細(xì)胞對GC的敏感性，導(dǎo)致GC治療不敏感甚至抵抗［15］。有研究發(fā)現(xiàn)GC繼發(fā)的股骨頭壞死可能與GR的基因多態(tài)性有關(guān)［16］。我們推測，表現(xiàn)為GRα比例增高的基因突變或多態(tài)性，有可能導(dǎo)致GC治療敏感性高(療效好)，但其不良反應(yīng)發(fā)生概率也較高，正如本研究所示。根據(jù)GR表達(dá)情況調(diào)節(jié)GC的劑量和療程，在保證療效的同時(shí)盡可能減少其不良反應(yīng)，使GC用藥個(gè)體化，將是后續(xù)研究的重點(diǎn)。

小結(jié):GC治療NS后并發(fā)重癥肺部感染的患者病情危重，進(jìn)展迅速，病原體檢出率低且病死率高。因此，即使在腎臟病緩解、GC減量過程中仍需監(jiān)測患者細(xì)胞免疫功能，嚴(yán)密觀察各種不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整GC治療方案，避免發(fā)生致命性并發(fā)癥。

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