2-芳基苯并噁唑的合成和生物活性

馮志君，凌烈鋒，金雅嬪

(皖南醫(yī)學(xué)院 1.化學(xué)教研室;2.生物化學(xué)教研室，安徽 蕪湖 241002)

噁唑類化合物以其良好的殺菌及生物活性而廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥［1］、農(nóng)藥、生物化學(xué)等領(lǐng)域［2－3］，是活性天然產(chǎn)物及藥物中重要的結(jié)構(gòu)單元之一，因此噁唑及苯并噁唑類化合物的合成及其生物活性的研究是雜環(huán)化合物的一個重要研究方向。在已知的苯并噁唑衍生物的合成方法中［4－5］，主要都經(jīng)歷了氧化環(huán)化以成噁唑環(huán);結(jié)合有機高價碘化合物優(yōu)異的氧化性、溫和的反應(yīng)條件以及環(huán)境友好性［6－8］，本論文采用了醋酸碘苯(DIB)氧化苯酚亞胺，分子內(nèi)環(huán)化合成了2-芳基苯并噁唑衍生物，通過IR，1H NMR，13C NMR和HRMS(EI)對其結(jié)構(gòu)進行了表征，并對其中部分化合物進行了抑菌活性的測試，以期能發(fā)現(xiàn)活性好的化合物和為藥物篩選提供先導(dǎo)化合物。合成路線如下(Scheme 1)。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器 IR數(shù)據(jù)由Shimadzu IRPrestige-21型紅外光譜測定儀(KBr壓片)測定;1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)由Bruker Avance 300 MHZ(TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑)測定;HR-MS用GCT-ms質(zhì)譜儀測定。所用試劑均為國產(chǎn)分析純或化學(xué)純試劑。

1.2 化合物3a-d的合成 將0.109 g(1 mmol)鄰氨基酚1、1 mmol取代芳醛2和少量對甲苯磺酸加到10 ml無水甲醇中，溶解后在室溫攪拌8 h，析出固體。過濾，固體用少量甲醇洗滌，TLC檢測(乙酸乙酯∶石油醚為1∶6，v/v)為一純點，干燥，得到目標(biāo)化合物3a-d。

3a:白色粉末;產(chǎn)率 76%;IR(KBr，cm－1)ν:3600(ArO-H)，3051(Ar-H)，1579(C=N)，1230(CO);1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:8.93(s，1H，-N=CH)，7.85～6.88(m，9H，Ar-H)，5.30(s，1H，Ar-OH);13C NMR(CDCl3，300 MHz) δ:160，151，141，136，131，129，123，120，116;HRMS(EI)m/z197.08(M+)。

3b:黃色粉末;產(chǎn)率 87%;IR(KBr，cm－1)ν:3611(ArO-H)，3057(Ar-H)，1570(C=N)，1231(CO);1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:9.10(s，1H，-N=CH)，8.05～6.97(m，8H，Ar-H)，5.32(s，1H，Ar-OH);13C NMR(CDCl3，300 MHz) δ:160，151，148，141，135，132，130，128，124，123，120，115;HRMS(EI)m/z242.07(M+)。

3c:黃色粉末;產(chǎn)率 81%;IR(KBr，cm－1)ν:3595(ArO-H)，3050(Ar-H)，1574(C=N)，1230(CO);1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:8.89(s，1H，-N=CH)，7.86～6.97(m，8H，Ar-H)，5.39(s，1H，Ar-OH);13C NMR(CDCl3，300 MHz) δ:160，151，141，134，132，130，129，127，123，120，115;HRMS(EI)m/z231.05(M+)。

3d:灰白粉末;產(chǎn)率 66%;IR(KBr，cm－1)ν:3611(ArO-H)，3057(Ar-H)，1570(C=N)，1231(CO);1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:9.10(s，1H，-N=CH)，8.05～6.97(m，8H，Ar-H)，5.32(s，1H，Ar-OH)，3.65(s，3H，-CH3);13C NMR(CDCl3，300 MHz)δ:160，151，148，141，135，132，130，128，124，123，120，115，56;HRMS(EI)m/z227.10(M+)。

1.3 化合物4a-d的合成 將1 mmol化合物3和1.1 mmol PhI(OAc)2加到10 ml無水甲醇中，在室溫下攪拌，經(jīng)TLC檢測(乙酸乙酯∶石油醚為1∶9，v/v)反應(yīng)完全，真空除溶劑，固相用碳酸鈉水溶液中和，然后用CH2Cl2(15 ml×3)萃取，再經(jīng)柱色譜純化得到目標(biāo)化合物4a-d。

4a:白色粉末;產(chǎn)率 80%;IR(KBr，cm－1)ν:1615，1573，1457，1242，925;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:8.10(d，2H，Ar-H)，7.85(m，2H，Ar-H)，7.55-7.30(m，5H，Ar-H);13C NMR(CDCl3，300 MHz)δ:162，150，141，131，129，128，125，124，120，110;HRMS(EI)m/z195.02(M+)。

4b:黃色粉末;產(chǎn)率 91%;IR(KBr，cm－1)ν:1621，1569，1455，1241，910;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:8.15(m，2H，Ar-H)，8.01(m，1H，Ar-H)，7.80-7.56(m，3H，Ar-H)，7.43(d，2H，Ar-H);13C NMR(CDCl3，300 MHz) δ:160，151，148，141，135，132，130，128，124，123，120，115;HRMS(EI)m/z240.05(M+)。

4c:白色粉末;產(chǎn)率 86%;IR(KBr，cm－1)ν:1620，1570，1460，1240，920;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:7.91(m，3H，Ar-H)，7.65-7.30(m，5H，Ar-H);13C NMR(CDCl3，300 MHz) δ:163，150，141，137，130，129，127，124，120，110;HRMS(EI)m/z229.04(M+)。

4d:白色粉末;產(chǎn)率 72%;IR(KBr，cm－1)ν:1611，1577，1453，1238，927;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:7.80-7.65(m，3H，Ar-H)，7.45-7.30(m，3H，Ar-H)，7.10(m，2H，Ar-H)，3.77(s，3H，-CH3);13C NMR(CDCl3，300 MHz) δ:163，158，150，141，138，130，125，124，120，110，56;HRMS(EI)m/z225.09(M+)。

1.4 抑菌活性測試［9］采用打孔法，用沙氏固體培養(yǎng)基(蛋白胨1%、葡萄糖4%、瓊脂2%)。將白念珠菌(ATCC10231)種于瓊脂平板，37℃，16～18 h后挑選平板上的純培養(yǎng)菌落，懸于3 ml生理鹽水，調(diào)整濁度(0.5麥?zhǔn)絾挝?;取20μl菌液并均勻涂布于培養(yǎng)基表面，待平板水分被瓊脂完全吸收后，在瓊脂上打孔加藥(一種藥劑濃度設(shè)3個重復(fù)，一個只加DMSO的對照);然后孵育20 h后取出，用十字交叉法測量抑菌圈直徑。觀察和測試結(jié)果如圖1和表1所示。

圖1 白念珠菌在化合物4b不同藥劑濃度下20 h后的觀察結(jié)果Fig1 Results of antifungal activity at the concentration of 4b

表1 化合物4b抑菌活性測試結(jié)果(抑菌圈直徑，單位mm)Tab1 Results of antifungal activity of 4b(diameter of inhibition zone，mm)

2 結(jié)果

用有機高價碘化合物醋酸碘苯(DIB)氧化苯酚亞胺分子內(nèi)環(huán)化，得到了目標(biāo)化合物4a-d，產(chǎn)物經(jīng)過1H NMR，13C NMR，HRMS(EI)和 IR 等表征;拓展了用有機高價碘試劑氧化環(huán)化形成2-芳基苯并噁唑衍生物的合成方法。生物活性測試表明:化合物4b對白念珠菌有良好的抑菌活性。

3 討論

在已有的氧化環(huán)化合成取代苯并噁唑衍生物的方法中，用有機高價碘試劑DIB作氧化劑反應(yīng)條件溫和、效率高、操作簡單、環(huán)境友好;該合成方法具有普適性，可適用于不同取代基的芳醛，有吸電子基的芳醛作用后得到的目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率高些?；衔?b對其他菌種的抑菌活性的測試，以及苯并噁唑2-位芳環(huán)上取代基對抑菌活性影響的研究工作正在進行中。這些為后續(xù)活性化合物的設(shè)計和合成工作奠定了基礎(chǔ)。

［1］GRIMMET M.R.Comprehensive Organic Chemistry［M］.Oxford:Pergamon Press，1979:357.

［2］OSDENE T S.Medical Chemistry［M］.New York:wiley interscience，1970:662.

［3］RAJENDRA S，VARMA，SUDDA CHAUHAN.Synthesis of Substituted 2-Phenylbenzoxazoles as CNSActive Agents［J］.Indian Journal of Chemistry，1985，24B(3):280－285.

［4］RAJENDER S.VARMA，OM PRAKASH.Hypervalent Iodine Oxidation of Phenolic Schiff's Bases［J］.Tetrahedron Letter，1997，38(15):2621－2622.

［5］黃筱玲，劉欣，曲凡歧.植物病毒病化學(xué)防治劑的探尋Ⅳ.2-芳基-5-取代苯并噁唑衍生物的合成方法改進［J］.武漢大學(xué)學(xué)報:自然科學(xué)版，1998，44(2):141－142.

［6］ZHDANKIN VV，STANG PJ.Recent Developments in the Chemistry of Polyvalent Iodine Compounds［J］.Chem.Rev，2002，102:2523－2584.

［7］HUAN LIANG，MARCO A.Ciufolini.Synthetic aspects of the oxidative amidation of phenols［J］.Tetrahedron，2010，66:5884－5892.

［8］ROBERT M.MORIARTY.Organohypervalent Iodine:Development，Applications，and Future Directions［J］.J.Org.Chem，2005，70:2893－2903.

［9］劉剛，劉春萍，紀(jì)春暖，等.4-硫醚基喹唑啉類化合物的合成及抑菌活性研究［J］.有機化學(xué)，2008，28(3):525－530.