以患者為中心的2型糖尿病血糖管理模式——ADA/EASD立場(chǎng)聲明

ADA/EASD

2型糖尿?。═2DM）血糖管理十分復(fù)雜，而且在某些方面倍受爭議。目前控制血糖的藥物種類繁多，這些藥物的不良反應(yīng)以及新出現(xiàn)的強(qiáng)化血糖控制與大血管并發(fā)癥之間的不確定性更為令人關(guān)注。許多醫(yī)師不清楚哪種降糖策略具有最佳效果。為此，ADA和EASD共同發(fā)起了一項(xiàng)行動(dòng)，即收集臨床證據(jù)，對(duì)非妊娠期成人糖尿病患者的降糖方案提出建議。盡管這兩個(gè)組織及其他組織已經(jīng)制定了某些相關(guān)的指南性文件，但是基于目前血糖控制帶來的益處/危險(xiǎn)，新藥的療效和安全性，停用或限制使用其他藥物的最新證據(jù)和以患者為中心的要求，有必要制訂一項(xiàng)最新的指南。

這份指南涵蓋了現(xiàn)有最確切的臨床證據(jù)，在某些觀點(diǎn)并不具備堅(jiān)實(shí)的證據(jù)支持時(shí)，編寫組參考了以往的治療經(jīng)驗(yàn)，包括了大量專家多方面的回顧分析。這份指南涵蓋了血糖控制的具體要求。但控制目標(biāo)顯然需要在降低多種危險(xiǎn)因素的框架內(nèi)實(shí)現(xiàn)，因?yàn)?型糖尿病的心血管事件致殘、致死率增高，積極的心血管危險(xiǎn)因素管理（降壓、降脂、抗血小板治療，戒煙）比單純控制血糖獲益更大。

醫(yī)師所有的建議應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際需要、個(gè)人偏好、耐受性來制定，個(gè)體化治療是成功的基石。較之前的指南相比，該指南的指令性成分更少，更為靈活，目的是促使醫(yī)師對(duì)T2DM復(fù)雜的、進(jìn)行性發(fā)展的本質(zhì)的領(lǐng)會(huì)；增進(jìn)醫(yī)師對(duì)臨床決斷中的每種藥物、患者和疾病因素所起的特定作用的了解；深化醫(yī)師對(duì)年齡及合并癥對(duì)治療方案的制約性的認(rèn)識(shí)。在具體應(yīng)用的過程中還需要經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師整合當(dāng)前的臨床證據(jù)，充分考慮到患者的個(gè)體差異。

以患者為中心的方案——循證醫(yī)學(xué)依賴于主要的臨床證據(jù)。這些證據(jù)來源于臨床試驗(yàn)，在這些試驗(yàn)中，患者經(jīng)過了嚴(yán)格篩選，干預(yù)方案也是嚴(yán)格限定的。這些客觀的試驗(yàn)既不會(huì)偏袒現(xiàn)有的治療方案，也不會(huì)刻意設(shè)置試驗(yàn)方案與其他治療方案實(shí)施的先后順序。然而，即使試驗(yàn)證實(shí)了某些證據(jù)的存在，但相應(yīng)的數(shù)據(jù)也只顯示了總的情況，并沒有探討哪些治療方案對(duì)哪些特定的患者有效，為什么有效這一重要問題。以患者為中心的治療是對(duì)患者偏好、需求和價(jià)值的尊重和回應(yīng)，這應(yīng)當(dāng)成為所有慢性病治療的總原則?；谥委煼桨傅亩鄻有院椭委熃Y(jié)果的不確定性，這一原則使用在T2DM的治療過程中尤為恰當(dāng)。這一原則的最終目的是讓患者以其真實(shí)生活環(huán)境為前提，在經(jīng)濟(jì)能力（個(gè)人的和公共的）可承受的范圍內(nèi)，根據(jù)自身的生活方式和治療藥物的種類來做最后的治療決策。

循證醫(yī)學(xué)的研究方法是將從文獻(xiàn)、醫(yī)師的專業(yè)知識(shí)和患者的治療意愿中搜集到的最佳證據(jù)相組合，患者參與制定治療決策，是循證醫(yī)學(xué)的核心原則之一。在診療過程中，應(yīng)當(dāng)充分考慮患者的參與程度，結(jié)合治療目的來探索合適的治療方案。醫(yī)師和患者應(yīng)形成一種共同參與的模式，相互交流信息，審慎選擇治療方案，以達(dá)到兩者在治療方案上的共識(shí)。事實(shí)證明這一模式非常有效。而且，患者參與臨床治療決策的制定促進(jìn)了其對(duì)治療的依從性。

背景

2型糖尿病的流行病學(xué)和治療的重要性

T2DM的全球患病率和發(fā)病率逐年上升，尤其是在發(fā)展中國家，這些國家的肥胖發(fā)生率增加，居民生活方式日益西化。隨之而來的糖尿病及其并發(fā)癥的治療費(fèi)用增加，導(dǎo)致醫(yī)療系統(tǒng)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)急劇加重。目前，T2DM仍然是心血管疾病、失明、終末期腎病、截肢和患者住院的主要原因。T2DM還與癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)增加、嚴(yán)重的精神疾患、活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎以及其他致殘、致死的疾病相關(guān)。因此，有效的管理策略至關(guān)重要。

血糖控制與治療結(jié)果的關(guān)系

微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與血糖控制的優(yōu)劣相關(guān)，HbA1c是血糖控制的重要監(jiān)測(cè)和評(píng)估指標(biāo)。前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，血糖控制目標(biāo)值越低，T2DM患者微血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越低。在英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）中，新診斷的T2DM患者被隨機(jī)分配到兩個(gè)組。常規(guī)治療組主要采取生活方式干預(yù)，藥物治療只在嚴(yán)重高血糖時(shí)使用；而在強(qiáng)化治療組中，患者被隨機(jī)給予磺脲類或胰島素治療，而超重患者則使用二甲雙胍治療。經(jīng)治療后，強(qiáng)化組的總體HbA1c比常規(guī)組低0.9%（7.0%vs.7.9%）。同時(shí)，強(qiáng)化組患者的微血管并發(fā)癥（視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)病變）較常規(guī)組更低。強(qiáng)化組患者的心肌梗死發(fā)生率較常規(guī)組有降低的趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管用二甲雙胍治療的患者平均HbA1c僅較常規(guī)組降低0.6%，其心肌梗死率、糖尿病相關(guān)死亡率及全因死亡率較常規(guī)組更低。UKPDS的10年隨訪研究表明，盡管兩組的平均HbA1c水平在研究結(jié)束后很快持平，但強(qiáng)化組所獲益處在研究結(jié)束后的10年里一直得到延續(xù)，在首先使用磺脲類或胰島素的患者中，其心血管疾病終點(diǎn)事件和總體死亡率均較常規(guī)組低，二甲雙胍組則獲得了持久的心血管保護(hù)作用。

2008年，ACCORD、ADVANCE和VADT研究的結(jié)果揭示了2種不同水平的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)對(duì)確診的具有心血管高危因素的中年T2DM患者心血管終點(diǎn)事件的影響。ACCORD和VADT的控制目標(biāo)是HbA1c＜6.0%，兩者均以口服藥和胰島素聯(lián)合使用作為治療方案。ADVANCE的控制目標(biāo)是HbA1c≤6.5%，以格列齊特為基礎(chǔ)治療，治療方案較前更為寬松。這三個(gè)研究均未能證明心血管終點(diǎn)事件有顯著降低。但是在ACCORD研究中，強(qiáng)化組較常規(guī)組總死亡率增加22%，這其中主要是心血管事件的死亡率增加。這一結(jié)果難以解釋，但是低血糖發(fā)生率在強(qiáng)化組增加了3倍。目前尚不明確低血糖是否造成了這一不良后果或是其他因素，如體重增加和治療方案過于復(fù)雜。這些研究還提示，病程短、基線HbA1c水平低和無明顯心血管疾病的患者可從強(qiáng)化治療中獲益。同樣，強(qiáng)化組患者某些微血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率也有所降低。一項(xiàng)針對(duì)這些研究中的心血管事件所作的Meta分析結(jié)果顯示，HbA1c每降低1%，發(fā)生非致死性心肌梗死的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低15%，但對(duì)腦卒中和全因死亡率的降低無益處。

T2DM發(fā)病機(jī)制概述

血糖升高是由于進(jìn)入血漿的葡萄糖超過組織對(duì)血漿中葡萄糖的攝取所致。在空腹?fàn)顟B(tài)下，高血糖與肝糖輸出直接相關(guān)。而在餐后，血糖水平不能下降到正常是由于機(jī)體不能正常抑制葡萄糖的生成和胰島素在靶器官（主要是骨骼肌）作用缺陷導(dǎo)致葡萄糖的攝取障礙。當(dāng)腎小管中的葡萄糖濃度超過腎糖閾時(shí)，機(jī)體將多余的葡萄糖從尿中排出以防血糖升高，但這一機(jī)制仍不足以避免高血糖癥的發(fā)生。

胰島細(xì)胞功能障礙是2型糖尿病的一個(gè)重要而必不可少的特征。在疾病早期，胰島素生成的絕對(duì)值正?；蛟黾?，但是胰島素敏感性顯著降低，導(dǎo)致實(shí)際分泌的胰島素不能滿足機(jī)體的需要，從而血糖升高。然而，此時(shí)β細(xì)胞不能根據(jù)血糖升高的水平分泌實(shí)際所需的胰島素。這種胰島功能缺陷是導(dǎo)致高血糖癥及其發(fā)展的決定性因素。另外，2型糖尿病患者的胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素增加，進(jìn)一步增加了肝臟葡萄糖輸出。但是，胰島功能缺陷并非不可逆的。改善胰島素敏感性就能緩解β細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，任何一種降低血糖的干預(yù)措施，從限制能量攝入到目前令人震驚的減肥手術(shù)，都能從一定程度上延緩β細(xì)胞衰竭。最新的研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者還存在腸促胰島素（如胰高血糖素樣肽1[GLP－1]和葡萄糖依賴的胰島素分泌肽[GIP]）異常。但是目前仍不清楚這些異常是原發(fā)性還是繼發(fā)性改變。靶器官（肝臟、肌肉、脂肪組織、心?。┮葝u素抵抗是絕大多數(shù)T2DM患者，特別是肥胖的T2DM患者的主要特征，造成胰島素產(chǎn)生過量和利用不足。另外，肝臟儲(chǔ)存的脂肪酸增多，脂肪酸氧化增多，導(dǎo)致糖異生增加。過量脂肪沉積還會(huì)形成脂肪肝。

降糖藥物可改善T2DM的一種或多種病理生理學(xué)缺陷，或改變與食欲、營養(yǎng)攝取、排泄相關(guān)的生理學(xué)過程?？傊琓2DM是一種在病理生理學(xué)機(jī)制和臨床表現(xiàn)上存在異質(zhì)性的疾病，在選擇最佳治療策略時(shí)必須認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)。

降糖方案

血糖控制目標(biāo)

ADA發(fā)布的糖尿病指南建議大多數(shù)患者的HbA1c應(yīng)＜7.0%，從而減少微血管事件的發(fā)生率。將平均血糖控制在8.3～8.9mmol/L(150～160mg/dL)左右即可減少微血管事件的發(fā)生率；理想狀態(tài)下，空腹及餐前血糖應(yīng)控制在7.2mmol/L(130mg/dL)以下，餐后血糖控制在10mmol/L(180mg/dL)以下。病程短、無明顯心血管疾病、治療過程中未發(fā)生顯著低血糖或其他不良反應(yīng)的患者，HbA1c控制目標(biāo)可更為嚴(yán)格，例如6.0%～6.5%。相反，對(duì)于既往嚴(yán)重低血糖病史、平均預(yù)期壽命縮短、有進(jìn)展性并發(fā)癥或多種合并癥的患者，盡管已經(jīng)給予了嚴(yán)格的自我管理教育，反復(fù)咨詢，多種降糖藥物（包括胰島素在內(nèi)）的有效治療后仍難達(dá)標(biāo)時(shí)，HbA1c控制目標(biāo)可相對(duì)放寬，例如7.5%～8.0%或更高。

上述所有T2DM合并心血管疾病的研究均提示，積極控制血糖能使所有患者獲益。根據(jù)患者的特點(diǎn)個(gè)體化地選擇血糖控制目標(biāo)非常重要。如上所述，應(yīng)考慮到患者的意愿，因?yàn)槿魏纬潭鹊难强刂颇繕?biāo)的實(shí)現(xiàn)都需要患者積極的參與和配合。任何一種血糖控制目標(biāo)的設(shè)定都能反映患者與醫(yī)師所達(dá)成共識(shí)的一致性程度。一個(gè)重要的概念是，強(qiáng)化治療的實(shí)際預(yù)期效果影響治療方案的制定；從邏輯上來說，簡單、副作用少或無副作用的治療方案能使更多的患者實(shí)現(xiàn)更為嚴(yán)格的控制目標(biāo)。然而，HbA1c＜7.0%仍被廣泛作為控制目標(biāo)，這與個(gè)體化治療背道而馳。

治療策略的選擇

改善生活方式 針對(duì)患者的運(yùn)動(dòng)量和攝食量來設(shè)定干預(yù)措施是T2DM治療中的關(guān)鍵部分。應(yīng)對(duì)所有患者提供標(biāo)準(zhǔn)化的一對(duì)一或集體式普通糖尿病教育。重點(diǎn)應(yīng)集中在糖尿病飲食和運(yùn)動(dòng)方面。在初診時(shí)即應(yīng)鼓勵(lì)患者采取對(duì)治療有利的生活方式。不論是在飲食控制期間還是在藥物或手術(shù)治療期間，在治療過程中都應(yīng)囑患者定期咨詢和減重，這樣做能改善血糖控制水平，減少心血管危險(xiǎn)因素。體重減輕5%～10%即可有效改善血糖控制水平。因此應(yīng)為患者設(shè)定一個(gè)減重目標(biāo)或是囑其維持現(xiàn)有體重不再增加。

飲食計(jì)劃也必須個(gè)體化。既要鼓勵(lì)患者健康飲食，采取符合大多數(shù)人群的健康飲食方式，又要考慮到特定患者的偏好及其飲食文化要求。應(yīng)以纖維含量高的食物，如蔬菜、水果、粗糧、豆類、低脂食物、鮮魚為主。限制攝入高能量食品，包括富含飽和脂肪酸的食品、甜品以及點(diǎn)心。通常，患者需要經(jīng)過多次反復(fù)減肥失敗之后才會(huì)采取上述飲食方式，最后才得以成功減重。健康保健人員應(yīng)反復(fù)要求和鼓勵(lì)患者向有益治療的生活方式轉(zhuǎn)變。

還應(yīng)建議患者盡量運(yùn)動(dòng)。理想狀態(tài)下，患者每周至少應(yīng)有150分鐘的運(yùn)動(dòng)時(shí)間，包括有氧運(yùn)動(dòng)、力量和靈活性訓(xùn)練。對(duì)于老年或有運(yùn)動(dòng)障礙的患者，運(yùn)動(dòng)量應(yīng)限制在心血管系統(tǒng)所能耐受的范圍以內(nèi)，否則很危險(xiǎn)。

糖尿病確診后，對(duì)于積極配合、HbA1c水平接近控制目標(biāo)（如7.5%）的患者，可先囑其改善生活方式，3～6個(gè)月之后再給予藥物治療（通常給予二甲雙胍）。對(duì)于中度血糖升高或估計(jì)單靠改善生活方式不能控糖達(dá)標(biāo)的患者，一經(jīng)確診即應(yīng)給予藥物治療（通常也是二甲雙胍），可在隨后調(diào)整治療策略，若此后改善生活方式能使患者達(dá)標(biāo)則可中斷藥物治療。

口服降糖藥和非胰島素注射劑的應(yīng)用 血糖控制的最終目標(biāo)是避免高血糖導(dǎo)致急性并發(fā)癥和血糖波動(dòng)，防止或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，并且盡量不影響生活質(zhì)量。目前仍不明確是否存在某種藥物能夠達(dá)到這一目標(biāo)。最終要回答這一問題需要長期、大規(guī)模臨床試驗(yàn)，但對(duì)于大多數(shù)藥物尚無這種可能。其他能夠反映血糖控制的指標(biāo)（如HbA1c）的變化總體上能夠反映微血管并發(fā)癥發(fā)生的可能，但不能反映大血管并發(fā)癥的情況。所以，從患者的角度來看，穩(wěn)定的代謝指標(biāo)控制可能是另外一個(gè)重要目標(biāo)。

圖1 制定血糖控制目標(biāo)時(shí)需考慮的因素

二甲雙胍仍然是最為廣泛的T2DM一線用藥。其作用機(jī)制主要是減少肝臟葡萄糖生成。目前廣泛認(rèn)為其可長期使用，對(duì)體重?zé)o影響，不會(huì)增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。初始用藥時(shí)可能發(fā)生胃腸道反應(yīng)，存在乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)的患者（如嚴(yán)重腎功能不全、酒精中毒）應(yīng)慎用，但這一副作用很少見。如前所述，二甲雙胍可使患者獲得某些心血管方面的保護(hù)作用，但目前尚未在臨床試驗(yàn)中得出確切的證據(jù)。

最古老的口服降糖藥是磺脲類胰島素促泌劑。這類藥物通過關(guān)閉β細(xì)胞上的ATP敏感性鉀通道來刺激胰島素分泌。雖然能夠有效控制血糖，但磺脲類藥物可導(dǎo)致體重增加和低血糖。另外，有研究顯示，使用磺脲類藥物可加速胰島功能衰竭，導(dǎo)致藥物用量加大。短效促泌劑格列奈類亦可通過相似的機(jī)制刺激胰島素分泌，低血糖發(fā)生率降低，但是該藥的用藥次數(shù)更多。

噻唑烷二酮類藥物是PPAR激動(dòng)劑，通過改善骨骼肌的胰島素敏感性和減少肝糖輸出發(fā)揮作用。這類藥物不會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，作用時(shí)間較磺脲類和二甲雙胍更長。在已有大血管并發(fā)癥的患者中，吡格列酮可減少心血管事件。但同時(shí)，吡格列酮會(huì)增加膀胱癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。羅格列酮可使心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加而不再被廣泛應(yīng)用。TZD類藥物目前的主要副作用包括體重增加、水腫甚至心衰以及骨折。

腸促胰島素類藥物是目前的研究熱點(diǎn)。主要包括兩類藥物——注射用GLP-1受體激動(dòng)劑和口服用DPP-4抑制劑。GLP-1受體激動(dòng)劑可模擬內(nèi)源性GLP-1的作用，以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素生成，并可延緩胃排空，降低食欲。這類藥主要優(yōu)點(diǎn)是使體重減輕，適用于大多數(shù)患者，尤其是肥胖人群。其副作用僅限于惡心和嘔吐，多見于用藥早期；目前尚不明確其是否會(huì)增加胰腺炎的患病風(fēng)險(xiǎn)。DPP-4抑制劑可增加血循環(huán)中活性GLP-1和GIP的濃度，主要作用于胰島素和胰高血糖素的分泌，不會(huì)影響體重。這兩種調(diào)節(jié)激素分泌的藥物單獨(dú)使用時(shí)，均不導(dǎo)致低血糖。

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α糖苷酶抑制劑（AGIs）的作用機(jī)理是延緩腸道對(duì)碳水化合物的吸收，在歐美國家很少使用?？紒砭S侖是膽汁酸多價(jià)螯合劑，其降糖機(jī)理仍不明確，可降低LDL水平。這兩類藥物都有胃腸道反應(yīng)，前者主要導(dǎo)致腹脹，而后者則主要導(dǎo)致便秘。多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭在美國也被用于降糖治療，主要作用機(jī)制不明。胰淀素類似物普蘭林肽主要用于強(qiáng)化胰島素治療的患者，通常是T1DM患者，可通過抑制胰高血糖素釋放而降低餐后血糖，并可延緩胃排空。

在非胰島素類藥物中，二甲雙胍、磺脲類、TZDs和GLP-1受體激動(dòng)劑的降糖作用較好（HbA1c下降期望值1.0%～1.5%），格列奈類、DPP4抑制劑、AGIs、考來維侖、溴隱亭的降糖作用較弱（HbA1c下降期望值0.5%～1.0%）。但是，經(jīng)典藥物的臨床資料更多。在頭對(duì)頭研究中，任何藥物之間降糖作用的差別都很小。因此，用藥劑量和頻次、副作用、費(fèi)用和其他方面的獲益都會(huì)影響藥物的選擇。

胰島素 隨著胰島β細(xì)胞進(jìn)行性衰竭，最終都需要進(jìn)行胰島素替代治療。但必須認(rèn)識(shí)到，某些患者在疾病晚期仍存在內(nèi)源性胰島素分泌。因此其治療策略并不需要像T1DM那樣復(fù)雜和嚴(yán)格。

理想狀態(tài)下，胰島素的使用原則是盡可能模擬生理狀態(tài)下的血糖變化，同時(shí)避免不必要的體重增加和低血糖。初始治療時(shí)通常只使用基礎(chǔ)胰島素，除非患者血糖急劇升高或糖尿病癥狀明顯。基礎(chǔ)胰島素可均勻地控制一天的血糖，主要機(jī)制是抑制餐間和睡眠狀態(tài)下的肝臟葡萄糖輸出，類型包括中效胰島素（中性魚精蛋白鋅胰島素）或長效胰島素類似物（甘精胰島素或地特胰島素）。同NPH相比，使用甘精胰島素與地特胰島素的患者，夜間低血糖發(fā)生率更低，導(dǎo)致體重增加的副作用略小（地特胰島素），但價(jià)格更貴。這些基礎(chǔ)胰島素類似物的用量各不相同，大多數(shù)對(duì)比研究顯示，地特胰島素的平均用量更大。

盡管單獨(dú)使用基礎(chǔ)胰島素即可使大多數(shù)T2DM患者成功控制血糖，但某些患者由于胰島素分泌功能進(jìn)行性下降，需要另外追加胰島素來彌補(bǔ)餐后胰島素的分泌不足。通常使用速效胰島素類似物，如賴脯胰島素、門冬胰島素或谷賴胰島素，可在進(jìn)餐前即時(shí)給藥。這類藥物控制餐后血糖效果較常規(guī)人胰島素更好，常規(guī)人胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)特征使其不適合用于餐后血糖的控制。但是，速效胰島素類似物更為昂貴。

理想狀態(tài)下，胰島素治療策略應(yīng)根據(jù)患者的特定情況來設(shè)計(jì)，胰島素用量應(yīng)與特定患者的進(jìn)餐/運(yùn)動(dòng)習(xí)慣匹配，并與自我監(jiān)測(cè)得到的血糖變化趨勢(shì)相匹配。血糖控制的期望值應(yīng)在治療策略的簡便性和患者的期望值之間尋求平衡。

總之，糖尿病治療必須涵蓋以下方面：正確的糖尿病教育、血糖監(jiān)測(cè)、胰島素注射技術(shù)、胰島素儲(chǔ)存方法、對(duì)低血糖的正確認(rèn)識(shí)及處理、飲食控制。在這一過程中，執(zhí)業(yè)糖尿病教育師對(duì)糖尿病患者的引導(dǎo)作用十分重要。

具體實(shí)施方案

初始用藥 在無禁忌證和可耐受的情況下，二甲雙胍被廣泛認(rèn)為是首選的、性價(jià)比最高的一線用藥?？稍诖_診時(shí)或確診后迅速啟用，尤其是對(duì)于生活方式干預(yù)后HbA1c尚未達(dá)標(biāo)或不能達(dá)標(biāo)的患者。由于其胃腸道副作用，應(yīng)從小劑量開始用藥，以后逐步加量?；€HbA1c很高(如，≥9.0%)的患者單用一種藥物治療往往不能達(dá)標(biāo)。這種情況下應(yīng)聯(lián)合使用2種非胰島素藥物或者直接使用胰島素治療。若患者高血糖癥狀非常明顯，和/或血漿葡萄糖水平顯著升高(如＞16.7～19.4mmol/L[300～350mg/dL])或HbA1c顯著升高(≥10.0%～12.0%),應(yīng)強(qiáng)烈建議患者使用胰島素治療。當(dāng)出現(xiàn)糖異生的相關(guān)改變或尿酮體時(shí)必須使用胰島素，尿酮體陽性提示嚴(yán)重的胰島素不足。只要不是T1DM，一旦高血糖癥狀消除，糖毒性緩解，代謝狀態(tài)穩(wěn)定，即應(yīng)減小胰島素用量或完全停用胰島素，改用其他非胰島素降糖藥，并有可能是幾種藥物聯(lián)合使用。

若患者不能使用二甲雙胍，則應(yīng)考慮其他藥物，如磺脲類/格列奈類，吡格列酮，或DPP4抑制劑；在少數(shù)情況下，當(dāng)減肥成為治療的關(guān)鍵部分時(shí)，初始治療即可使用GLP-1受體激動(dòng)劑。條件允許時(shí)也可使用AGIs、考來維侖或溴隱亭，但是這些藥物的降糖作用較弱以及副作用限制了其應(yīng)用?；颊叩膫€(gè)人偏好，特點(diǎn)，對(duì)副作用的耐受程度，體重增加的潛在可能性，低血糖發(fā)生率都應(yīng)成為選擇藥物的主要指標(biāo)。

兩種藥物聯(lián)合使用 如果單藥治療不能在3個(gè)月以內(nèi)達(dá)到/保持HbA1c的控制目標(biāo)，下一步則需要加用另外一種口服藥、GLP-1受體激動(dòng)劑或基礎(chǔ)胰島素（見圖2）。HbA1c越高，使用胰島素的必要性越大。任何第二種藥物的加用均應(yīng)能使HbA1c下降約1%。如果某種藥物的降糖作用沒有臨床意義，則應(yīng)調(diào)查患者的依從性，更換其他作用機(jī)制不同的藥物。目前尚無明確的長期療效比較試驗(yàn)，因此缺乏統(tǒng)一的意見指出何種藥物聯(lián)合二甲雙胍的降糖效果最佳。因此，個(gè)體化治療時(shí)應(yīng)同時(shí)考慮到所用藥物的優(yōu)缺點(diǎn)。

某些降糖治療可導(dǎo)致體重增加，這可能會(huì)引起胰島素抵抗及心血管風(fēng)險(xiǎn)增加］但TZDs除外，這類藥物引起的體重增加通常伴隨的是胰島素抵抗的減輕。盡管目前尚無統(tǒng)一的證據(jù)表明體重增加導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)增加，但在選擇最佳治療方案以及逐步增加藥物劑量的過程中應(yīng)避免不必要的體重增加。

對(duì)于所有的治療策略而言，治療耐受性和藥物副作用都應(yīng)成為醫(yī)師考慮的因素之一。重度低血糖危害甚大，輕度低血糖也會(huì)導(dǎo)致患者的不適。某些患者不能耐受胃腸道反應(yīng)。某些患者用藥后會(huì)發(fā)生水腫，影響外觀。對(duì)于絕經(jīng)期婦女還應(yīng)注意有無骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

醫(yī)療費(fèi)用也是影響治療策略的關(guān)鍵因素。在資源有限的情況下應(yīng)選擇更為廉價(jià)的藥物。同時(shí)，副作用和必要的監(jiān)測(cè)所產(chǎn)生的費(fèi)用也應(yīng)考慮在內(nèi)。預(yù)防長期并發(fā)癥也可減少醫(yī)療費(fèi)用。

三種藥物聯(lián)合使用 研究表明，兩種藥物聯(lián)合治療后尚未控制血糖達(dá)標(biāo)或不能使血糖達(dá)標(biāo)時(shí)，加用第三種非胰島素降糖藥物可使患者獲益。但此時(shí)的最佳方案是使用胰島素。糖尿病與胰島β細(xì)胞功能的進(jìn)行性減退相關(guān)，很多患者，尤其是病程長的患者，最終將需要胰島素治療。血糖顯著升高（HbA1c≥8.5%）時(shí)，其他藥物的作用已經(jīng)微乎其微。一旦使用三種非胰島素類藥物聯(lián)合治療，必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖變化，當(dāng)血糖控制不佳時(shí)應(yīng)立即更換治療策略，必須避免長達(dá)數(shù)月的高血糖狀態(tài)。

在三藥聯(lián)合方案中，藥物作用機(jī)制互補(bǔ)是一個(gè)重要的原則。藥物種類的增加會(huì)增加藥物副作用、藥物之間的相互作用和治療費(fèi)用，降低患者的依從性。治療方案中的藥物作用機(jī)制、獲益程度和相應(yīng)的副作用都應(yīng)告知患者。但是,目前尚不能根據(jù)患者的臨床特征來確定最佳治療策略。

胰島素的使用 絕大多數(shù)患者不愿接受注射治療，但是，當(dāng)醫(yī)師認(rèn)為胰島素治療有必要時(shí)，則需對(duì)患者進(jìn)行鼓勵(lì)和教育，促使患者接受。胰島素通常應(yīng)從小劑量開始使用（0.1～0.2 U·kg-1·day-1），嚴(yán)重高血糖時(shí)需用較大劑量（0.3～0.4 U·kg-1·day-1）。最佳策略是每日給予單次基礎(chǔ)胰島素注射，然后根據(jù)患者的進(jìn)餐及血糖波動(dòng)情況給予追加量（見圖3）。

醫(yī)師應(yīng)教會(huì)大多數(shù)患者在血糖持續(xù)增高時(shí)根據(jù)某些固定的原則逐漸增加胰島素量。例如，當(dāng)血糖高于預(yù)先設(shè)定的控制目標(biāo)時(shí)，應(yīng)每1～2周增加1～2個(gè)單位胰島素（對(duì)于用量已經(jīng)較大的患者，則增加原有量的5%～10%）。當(dāng)血糖接近控制目標(biāo)時(shí)，劑量調(diào)整幅度應(yīng)更為謹(jǐn)慎，并且調(diào)整的間隔時(shí)間更長?；颊咭坏┌l(fā)生低血糖即可減量。自我調(diào)整期間應(yīng)頻繁地與醫(yī)師溝通（電話或電子郵件）。醫(yī)師也可調(diào)整患者的基礎(chǔ)胰島素劑量，但這需要醫(yī)師非常了解患者的情況，不能僅根據(jù)患者就診時(shí)的血糖情況。使用胰島素期間，必須強(qiáng)調(diào)日常自我血糖監(jiān)測(cè)，胰島素劑量穩(wěn)定后方可調(diào)整監(jiān)測(cè)的頻率。

當(dāng)餐后血糖顯著升高時(shí)（＞10mmol/L[180mg/dl]），需在餐時(shí)另外追加胰島素?；A(chǔ)胰島素使用3～6個(gè)月后，當(dāng)空腹血糖達(dá)標(biāo)，而HbA1c仍高于目標(biāo)時(shí)，建議在餐時(shí)追加胰島素。在增加基礎(chǔ)胰島素導(dǎo)致進(jìn)餐間隔和夜間血糖急劇下降時(shí)，也需要在餐時(shí)追加胰島素，同時(shí)應(yīng)減少基礎(chǔ)胰島素的劑量。當(dāng)一天的胰島素總量超過0.5U·kg-1·day-1，尤其是接近1U·kg-1·day-1時(shí)，則應(yīng)當(dāng)開始在餐時(shí)追加胰島素，同時(shí)減少基礎(chǔ)胰島素用量。餐時(shí)追加胰島素的目的是控制餐后高血糖。

最為精確、靈活的方案是在基礎(chǔ)胰島素的基礎(chǔ)上，餐時(shí)追加速效胰島素類似物，即基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案。通常晚餐攝入的碳水化合物的量最大（并非都是如此），導(dǎo)致血糖升高最為顯著，那么可先在該餐前追加一次胰島素，然后視情況在血糖波動(dòng)第二大的一餐（通常是早餐）前再追加一次胰島素，最后在最小一餐（通常是午餐）前再追加一次胰島素。但通常情況下，以這種方案治療的患者實(shí)際獲益程度一般。因此，個(gè)體化治療仍然是治療的關(guān)鍵。自我血糖監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)對(duì)指導(dǎo)胰島素劑量調(diào)整以達(dá)到最佳效果至關(guān)重要。

圖2 2型糖尿病的抗高血糖治療

圖3 2型糖尿病胰島素治療方案的演變

另外一種更方便，但適應(yīng)性稍差的選擇是預(yù)混胰島素，由中效胰島素和普通胰島素/速效胰島素類似物組成，分別在早餐前和晚餐前注射。與單用基礎(chǔ)胰島素相比，預(yù)混胰島素可使HbA1c降低的程度更大，但是體重增加和低血糖發(fā)生率略微增加。此外，這種方案的速效胰島素的劑量難以調(diào)整。因此，這種策略欠缺靈活性，但適合于飲食規(guī)律且需要更為簡便的治療方案的患者。還有一種一日注射兩次的方案，即“拆分預(yù)混（splitmixed）”，也由中效胰島素和常規(guī)胰島素/速效胰島素類似物構(gòu)成，其中前者的劑量恒定，但后者的劑量可根據(jù)患者的需要來調(diào)整。這種方案靈活性更大。

胰島素使用的特點(diǎn)總結(jié)如下：

1.任何一種胰島素都能降低血糖和HbA1c水平。

2.所有類型的胰島素都與一定程度的體重增加和低血糖相關(guān)。

3.劑量越大，加量越積極，HbA1c水平更低，但通常不良反應(yīng)的發(fā)生率越高。

4.長效胰島素類似物減少夜間低血糖發(fā)生率，速效胰島素類似物較NPH和常規(guī)胰島素控制餐后血糖的效果更好，但三者對(duì)HbA1c的作用的差別無臨床意義。

二甲雙胍通常與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合使用。有研究顯示，二者合用后可降低體重增加風(fēng)險(xiǎn)。在使用胰島素后，加用胰島素促泌劑似乎不會(huì)對(duì)HbA1c有更多的下調(diào)作用，而且不會(huì)減少低血糖發(fā)生率以及增重的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在胰島素劑量穩(wěn)定之后。但兩者合用能將初始高血糖的惡化程度降到最低。然而，餐前追加了胰島素之后即應(yīng)避免促泌劑的使用。使用胰島素時(shí)，TZDs應(yīng)減量或停藥，避免發(fā)生水腫和過度體重增加。但對(duì)于某些胰島素抵抗嚴(yán)重、胰島素用量很大的患者，TZDs對(duì)降低HbA1c、減少胰島素用量非常有幫助。有關(guān)腸促胰島素類藥物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療的數(shù)據(jù)正在收集中。胰島素聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑可使某些患者獲益。需再一次強(qiáng)調(diào)，醫(yī)師必須仔細(xì)考慮這些聯(lián)合治療的費(fèi)用問題。

其他因素

年齡

老年患者（＞65～70歲）動(dòng)脈粥樣硬化病更為突出，腎功能受損更嚴(yán)重，合并癥更多。很多老年患者處于多種藥物的不良反應(yīng)危險(xiǎn)之中，并且經(jīng)濟(jì)能力減弱，社會(huì)地位降低,預(yù)期壽命縮短，尤其對(duì)于長期患有并發(fā)癥的患者。這類人群的低血糖發(fā)生率也在增高。此外，老年患者行動(dòng)障礙可能導(dǎo)致摔倒或骨折，輕微的心臟疾病即可惡化而危及生命。對(duì)于長期患病或患有難治性疾病的老年病人，其血糖控制目標(biāo)相對(duì)于年輕的、較健康的患者應(yīng)更為寬松。若簡單的干預(yù)手段不能獲得更低的控制目標(biāo)，則控制HbA1c＜7.5%～8.0%即可。隨著年齡增大，自理能力、認(rèn)知能力、精神狀態(tài)、經(jīng)濟(jì)情況及支持系統(tǒng)的下降，控制目標(biāo)還可進(jìn)一步放寬。

為老年患者在選擇用藥時(shí)，應(yīng)更多的考慮藥物安全性，尤其應(yīng)考慮預(yù)防低血糖、心力衰竭、腎功能衰竭、骨折和藥物相互作用等方面。低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最小的方案應(yīng)首選。

同時(shí)，相對(duì)體健、預(yù)期壽命更長的患者，隨著時(shí)間的推移，發(fā)生血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)性將增高。因此，應(yīng)更為嚴(yán)格的控制這類人群的血糖水平（HbA1c＜6.5%～7.0%）、體重、血壓和血脂，從而防止或延緩這些并發(fā)癥的出現(xiàn)，而這通常需要聯(lián)合治療。早期治療能最大限度的改善疾病進(jìn)程，保護(hù)生活質(zhì)量。

體重

絕大多數(shù)（80%）T2DM患者處于肥胖或超重狀態(tài)。對(duì)于這類患者，嚴(yán)格的生活方式干預(yù)可改善體重和血糖控制，即使是微小的體重減輕也將降低心血管危險(xiǎn)因素。盡管胰島素抵抗被認(rèn)為是肥胖患者T2DM的主要致病機(jī)制，但這類患者的胰島功能衰竭程度與體型較瘦的患者相當(dāng)。因此，肥胖患者更需要多藥聯(lián)合治療。二甲雙胍可減重或?qū)w重?zé)o影響，在超重或肥胖患者中應(yīng)用普遍；其在較瘦患者中同樣有效。TZDs對(duì)BMI更高的患者效果更好，但與之矛盾的是，TZDs可致體重增加，在肥胖或超重人群中并不是一個(gè)很好的選擇。GLP-1受體激動(dòng)劑有減重作用，可能對(duì)某些患者效果顯著。

減肥手術(shù)在嚴(yán)重肥胖患者中日益流行。很多肥胖的T2DM患者在接受了這類手術(shù)后血糖可迅速降低。大多數(shù)患者可部分或全部擺脫內(nèi)科治療，但是手術(shù)的療效持續(xù)時(shí)間仍不清楚。

對(duì)于較瘦的患者，還應(yīng)考慮隱匿性自身免疫性糖尿?。↙ADA）的可能，這是一類緩慢進(jìn)展的T1DM。LADA患者的血糖升高水平相對(duì)較低，起病初期通常對(duì)口服藥物有效，但最終將發(fā)展為嚴(yán)重的高血糖癥而需要使用強(qiáng)化胰島素治療。胰島相關(guān)的自身抗體（如GAD抗體）的檢測(cè)有助于LADA的診斷，從而使患者盡早得到胰島素治療。

性別/種族/遺傳學(xué)差異

盡管目前認(rèn)為某些種族特征增加糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)（胰島素抵抗在拉丁美洲人群中更明顯，β細(xì)胞功能缺陷在東亞人群中更多見），但如何利用這些信息制定最佳治療方案的研究仍處于起步階段。糖尿病是一種多基因遺傳病。從邏輯上來說，選擇藥物時(shí)應(yīng)將一種藥物的作用機(jī)制和特定患者的高血糖發(fā)生機(jī)制相匹配；但是，基于這一原則的治療方案比較研究很少，主要見于一些容易與T2DM相混淆的單基因糖尿病，例如，青年起病的成人型糖尿?。∕ODY）中的某些亞型應(yīng)首選磺脲類藥物治療。性別差異對(duì)不同的降糖藥物的治療效果無顯著影響，但對(duì)于女性患者，應(yīng)更多的關(guān)注某些藥物的副作用（例如TZDs導(dǎo)致骨質(zhì)疏松）。

合并癥

冠狀動(dòng)脈疾病 T2DM患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的幾率增加，對(duì)于已患冠狀動(dòng)脈疾?。–VD）或有高?；疾★L(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者，制定CVD的最佳治療方案很重要。低血糖可使心肌缺血惡化和導(dǎo)致心律失常，故應(yīng)避免使用易導(dǎo)致低血糖癥的藥物。若必須使用，則應(yīng)告知患者，將用藥風(fēng)險(xiǎn)降至最低。有研究提出，磺脲類藥物因其對(duì)心肌細(xì)胞鉀通道的可能作用而導(dǎo)致心肌缺血惡化，但是在臨床上尚未證實(shí)。二甲雙胍可能存在某些心血管的益處，對(duì)CVD患者可能有益。但存在二甲雙胍禁忌證的患者禁用。吡格列酮在已患有大血管疾病的患者中可減少心血管不良事件的發(fā)生率，因此，吡格列酮也可用于患心血管疾病的患者，但存在心力衰竭的情況除外。一些初步研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑與心血管病風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)因子相關(guān)，但目前尚無長期的研究數(shù)據(jù)說明其臨床治療結(jié)果。而關(guān)于AGIs和溴隱亭可能降低心血管事件的數(shù)據(jù)非常有限。

心力衰竭 隨著人口老齡化和心肌梗死的死亡率下降，糖尿病合并進(jìn)行性心力衰竭的患者日益增多。治療藥物種類多，住院次數(shù)多，藥物禁忌證多，均使得這類患者的治療難度增加。在這類患者中，應(yīng)避免使用TZDs。二甲雙胍以往禁用于心力衰竭的患者，但目前認(rèn)為，其可用于非嚴(yán)重性心室功能障礙、同時(shí)心血管系統(tǒng)狀態(tài)穩(wěn)定及腎功能正常的患者。腸促胰島素類藥物對(duì)心血管的影響，包括對(duì)心室功能的影響目前正在研究之中。

慢性腎臟疾病 腎病在T2DM患者中非常常見，20%～30%的患者存在中重度腎功能不全(eGFR＜60mL/min)。嚴(yán)重腎功能不全的患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加，其原因是多方面的。這類患者的胰島素和腸促胰島素清除率以及降糖藥物的排泄率均降低。此時(shí)應(yīng)減少藥物用量，監(jiān)測(cè)和評(píng)估藥物副作用（如低血糖癥、水腫等）。

目前美國處方指南指出，男性肌酐清除率≥133mmol/L(1.5mg/dL),女性肌酐清除率≥124 mmol/L（1.4mg/dL）時(shí)慎用二甲雙胍。二甲雙胍通過腎臟排泄，用于腎功能衰竭的患者時(shí)可發(fā)生乳酸酸中毒。然而，目前針對(duì)以上控制標(biāo)準(zhǔn)是否太過嚴(yán)格，以及對(duì)于輕中度腎功能損害的患者使用二甲雙胍是否利大于弊，仍存在爭論。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)的指南則較前者更為人性化和循證化，其指出，GFR下降到30mL/min仍可使用，但建議GFR＜45mL/min時(shí)減量。

大多數(shù)胰島素促泌劑主要經(jīng)腎臟清除（瑞格列奈和那格列奈除外），因此CKD患者的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。存在較嚴(yán)重的腎功能不全的患者使用這些藥物時(shí)必須保持相當(dāng)高的警惕。格列本脲（優(yōu)降糖）的作用時(shí)間長，代謝產(chǎn)物仍具有活性，應(yīng)避免在這類患者中使用。吡格列酮不經(jīng)腎臟排泄，可在CKD患者中使用，但患者有可能發(fā)生水腫。DPP-4抑制劑中的西格列汀、維格列汀、沙格列汀均主要經(jīng)腎臟清除，應(yīng)用于嚴(yán)重CKD患者時(shí)需要減量。但利拉利汀除外，它主要通過肝腸循環(huán)清除。GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽也是主要經(jīng)腎臟清除，禁用于CKD4-5期（GFR＜30mL/min）的患者。利拉魯肽的安全性尚未明確，但藥代動(dòng)力學(xué)研究提示它不經(jīng)腎臟清除，血藥濃度不受腎功能影響。嚴(yán)重的腎功能損害可使所有胰島素的清除率降低，調(diào)整胰島素劑量時(shí)需要特別謹(jǐn)慎。

肝功能障礙 T2DM患者常合并脂肪肝或其他肝臟疾病。有初步證據(jù)顯示，吡格列酮可使T2DM合并脂肪肝的患者獲益，但活動(dòng)性肝病和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大于其正常上限的2.5倍時(shí)禁用。對(duì)于肝功能輕度異常的脂肪肝患者，使用該藥可獲益?；请孱愃幬飿O少導(dǎo)致肝功能異常，在這類患者中無特殊禁忌。在嚴(yán)重肝病時(shí)，應(yīng)避免使用促泌劑，以防低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加。腸促胰島素類藥物可在輕度肝功能異常的患者中使用，但合并胰腺炎時(shí)禁用。胰島素在肝功能損害的患者中無使用禁忌，并且在疾病進(jìn)展期為首選用藥。

低血糖癥 T2DM患者的低血糖發(fā)生率比T1DM患者低，因此長期以來不被重視。但最新的臨床試驗(yàn)和橫斷面研究的結(jié)果顯示，反復(fù)發(fā)作低血糖的患者大腦功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。ACCORD研究顯示，低血糖發(fā)生頻率在強(qiáng)化組的青少年和成年人中均較高——3倍于常規(guī)組。但目前尚無證據(jù)表明低血糖是導(dǎo)致強(qiáng)化組死亡率增高的原因。低血糖對(duì)老年患者的危險(xiǎn)性更大，并且發(fā)生次數(shù)隨血糖控制目標(biāo)值的降低而增多。低血糖還可導(dǎo)致心律失常、外傷和跌倒（對(duì)老年患者非常危險(xiǎn)）、意識(shí)模糊（從而不能及時(shí)采取或不能正確采取措施）、感染（如呼吸道感染，肺炎）。低血糖作為一種致死原因，尚未作系統(tǒng)的報(bào)道，因此，其確切發(fā)生率還不完全清楚。頻發(fā)低血糖可引起其他不良后果，如不能正常工作、削弱患者及家屬和醫(yī)務(wù)人員對(duì)其獨(dú)立生活的信心。因此，對(duì)于該類患者，應(yīng)有選擇的使用不易發(fā)生低血糖的治療方案，并可將血糖控制目標(biāo)適當(dāng)放寬。

未來方向/研究需求

目前T2DM的藥物療效比較研究的證據(jù)仍相對(duì)缺乏，尤其是除二甲雙胍以外的單藥治療研究。因此亟需高質(zhì)量的療效比較研究，不僅限于血糖控制，還要涉及到治療費(fèi)用和對(duì)某些患者影響重大的其他方面——如保證生活質(zhì)量和避免發(fā)生致殘性并發(fā)癥，尤其是CVD。另外一個(gè)問題是藥物作用的持續(xù)性，通常與β細(xì)胞保護(hù)程度相關(guān)。這一方面同樣亟需更多的數(shù)據(jù)。這方面的研究有助于穩(wěn)定代謝控制的成果，減少患者此后的治療負(fù)擔(dān)。遺傳藥理學(xué)研究將來可很好的指導(dǎo)治療策略的制定，醫(yī)師可根據(jù)患者不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子和對(duì)不良反應(yīng)的易感性推薦該患者的用藥方案。我們需要更多的與疾病表現(xiàn)型和患者/疾病特征相關(guān)的臨床資料。隨著新藥物引入T2DM的治療，更多的研究應(yīng)集中于新式治療方案與現(xiàn)有方案的比較，探討其療效和安全性。這些研究還應(yīng)具有相當(dāng)?shù)臉颖玖亢妥銐蜷L的持續(xù)時(shí)間才能得出有意義的結(jié)論。然而，目前不可能將所有的聯(lián)合治療方案及其變更方案都進(jìn)行大型的頭對(duì)頭比較研究，這需要非常大的樣本量，因此在治療上仍將有賴于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)判斷。