鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠的流變學研究

郜琪臻，劉華麗，魏 靜，丁平田

(1.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院藥學部，遼寧 沈陽 110001;2.沈陽藥科大學藥學院，遼寧 沈陽 110016)

鹽酸米諾環(huán)素為一種四環(huán)素類抗生素，其生物半衰期較長[1]，屬于廣譜抑菌劑，能抑制大部分牙周病原菌[2]。膠原酶和其它金屬蛋白酶存在于牙周炎性組織及齦溝液(Gingival crevicular fluid，GCF)中，其活性水平也隨著炎癥加重及牙周袋的加深而升高[3]，而鹽酸米諾環(huán)素有抗膠原酶的作用，能抑制齦溝液中的膠原酶活性，從而阻止牙周組織被破壞[4]。因此，鹽酸米諾環(huán)素是一種理想的牙周病治療藥物。

原位凝膠給藥系統(tǒng)是指以溶液狀態(tài)給藥后立即在用藥部位發(fā)生相轉變,形成非化學交聯(lián)的半固體制劑，特別適用于牙周給藥。原位凝膠的溶液狀態(tài)易于定量注射給藥，在牙周袋內發(fā)生相轉變呈半固體狀態(tài)，填充于牙周袋內，藥物從制劑中緩慢釋放從而達到持久治療的目的。

流變學性質是原位凝膠制劑的重要性質之一，對處方研究、質量控制等有重要意義。僅以粘度作為指標進行原位凝膠的流變學評價不夠準確。粘度測定一般在高速剪切下進行，對凝膠而言，其三維網狀結構易被破壞，使得測量結果不夠準確[5]。作者在此采用振幅足夠小的振蕩模式考察鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠的流變學性質，以更好地闡明原位凝膠的作用機制。

1 實驗

1.1 儀器

AR-G2型流變儀、上夾具(平板式)，美國TA Instruments；下夾具，自制(如圖1所示)。

1.上夾具 2.下夾具 3.恒溫水浴裝置 4.水浴(37 ℃) 5.原位凝膠

1.2 鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠流變學性質考察

1.2.1 應變掃描

將自制原位凝膠注入圖1所示的下夾具凹槽中，將上夾具(8 mm平板)降下，用濾紙拭去多余的原位凝膠溶液。選擇振蕩模式，在向夾具注入水之前，開始應變掃描。振蕩頻率設定為0.01 rad·s-1，時間為800 s。

1.2.2 原位凝膠溶液的測定

對原位凝膠溶液進行測定，掃頻范圍0.1～100 rad·s-1，溫度37 ℃，記錄樣品粘度隨剪切速率的變化情況。

2 結果與討論

2.1 鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠的相轉變

以表征原位凝膠的彈性模量(Elastic modulus，G′)、粘性模量(Viscous modulus，G″)、復數(shù)粘度(Complex viscosity，η′)、相角(Phase angle，δ)對時間作圖，如圖2所示。

圖2 原位凝膠的相轉變過程(振蕩頻率為0.01 rad · s-1)

由圖2可知，在與水接觸之后的幾十秒內，原位凝膠溶液G′、G″、η′迅速增大，而δ則逐漸減小至50°左右，大約240 s后所有指標趨于恒定。表明原位凝膠溶液態(tài)遇水迅速發(fā)生相轉變，建立結構，大約240 s后結構完成，實現(xiàn)由溶液向凝膠的完全轉變，振蕩模式下凝膠的三維網狀結構保持完整。

2.2 鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠的流變學性質

鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠粘度隨剪切速率的變化如圖3所示。

圖3 原位凝膠粘度隨剪切速率的變化(37 ℃)

由圖3可知，鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠的粘度隨剪切速率的加快而不斷減小，具有剪切變稀的特性，且無屈服值，表明原位凝膠為假塑性流體。低速剪切時，假塑性流體的粘度大，高速剪切下，粘度變小。這種特性有利于原位凝膠溶液的儲存和給藥。靜置儲存時，溶液態(tài)粘度大而較穩(wěn)定，在給藥時，剪切變稀，易于涂布和準確控制劑量。

2.3 討論

原位凝膠的形成機制是利用高分子材料對外界刺激的響應，使聚合物在生理條件下發(fā)生分散狀態(tài)或構象的可逆變化，完成由溶膠向凝膠的轉化過程。根據(jù)外界刺激的不同，這種特殊的凝膠可分為溫度敏感、離子強度敏感、pH值敏感以及溶劑敏感等不同類型的原位凝膠[6～10]。

離子強度敏感的原位凝膠：體液含有多種離子和蛋白，某些多糖類衍生物能夠與其中的陽離子絡合而改變構象，在用藥部位形成凝膠。

pH值敏感的原位凝膠：體液具有一定的緩沖容量，能夠通過改變高分子溶液的pH值而誘發(fā)膠凝。此類聚合物分子骨架中均含有大量的可解離基團，其膠凝行為是電荷間的排斥作用導致分子鏈伸展與相互纏結的結果。

溫度敏感的原位凝膠：貯藏條件和用藥部位的溫度差異可以使某些高分子溶液發(fā)生相轉變，形成凝膠。這些聚合物在結構上均包含一定比例的疏水和親水嵌段，其溫度敏感的膠凝行為多與不同性質的嵌段間和嵌段與溶劑間的相互作用有關[11～13]。

鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠溶液態(tài)遇水后發(fā)生相轉變，表明其為溶劑敏感型的原位凝膠。原位凝膠溶液遇水后迅速開始相轉變，G′、G″、η′迅速增大，即整個體系的彈性模量、粘性模量、復數(shù)粘度快速增大，至應變模量趨于平穩(wěn)為止。凝膠狀態(tài)的彈性較溶液狀態(tài)均有較大的提高，由于鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠給藥途徑為牙周袋內注射給藥，溶液態(tài)的低粘度利于給藥，而凝膠狀態(tài)的高粘度則利于藥物粘附于牙周袋內。彈性的升高說明原位凝膠可以避免牙齒咀嚼等帶來的藥物損失，使局部藥物濃度升高，生物利用度提高。δ是用來描述高分子材料形變隨應力的變化情況，一般情況下，剛性分子的相角小，柔性分子的相角大。δ遇水后減小，表明體系的剛性增加。

通過流變學性質的考察，表明原位凝膠遇水后完成由溶液態(tài)向凝膠態(tài)轉變。該溶劑敏感型原位凝膠以水作溶劑，原位凝膠中的水不溶性高分子材料遇水析出變硬，與應變掃描中相角減小、剛性增加相吻合。而遇水析出的相轉變過程并非瞬時完成，有一定的時間依賴性。

3 結論

采用振蕩模式考察了鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠體系的流變學性質。結果表明，鹽酸米諾環(huán)素原位凝膠溶液態(tài)為一種假塑性流體，非牛頓流體；原位凝膠遇水后彈性模量、粘性模量及復數(shù)粘度增大，而相角減小，原位凝膠中的高分子材料分散狀態(tài)改變，發(fā)生時間依賴性的相轉變。該體系為一種溶劑敏感型原位凝膠。假塑性流體轉變?yōu)槟z狀態(tài)，使得藥物從三維網狀結構中緩慢釋放，達到持續(xù)治療的作用。

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