促甲狀腺激素抑制治療對(duì)分化型甲狀腺癌患者術(shù)后心房顫動(dòng)、心室重構(gòu)及心肌相關(guān)纖維化指標(biāo)的影響Δ

哈思寧，謝天皓，劉立濤，靳小石#

(1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院基本外科，河北 保定 071030； 2.河北省普通外科數(shù)字醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 保定 071030)

甲狀腺腫瘤是頭頸部常見(jiàn)的腫瘤之一，其中分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)的發(fā)病率較高，雖然DTC的預(yù)后較其他惡性腫瘤略好，但防治其復(fù)發(fā)仍是治療關(guān)鍵[1]。目前，臨床采用左旋甲狀腺素鈉口服抑制促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)濃度，以達(dá)到抑制DTC復(fù)發(fā)并延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的目的[2]。但在后期隨訪中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間TSH抑制治療易使部分患者處于亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)，導(dǎo)致心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。研究結(jié)果表明，長(zhǎng)期TSH抑制治療對(duì)DTC術(shù)后患者左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和左心室舒張末期內(nèi)徑(LVIDd)均有影響，但未進(jìn)行深入研究[4]。本研究探討了TSH抑制治療對(duì)DTC患者術(shù)后心房顫動(dòng)、心室重構(gòu)及心肌相關(guān)纖維化指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2016年10月至2017年4月河北大學(xué)附屬醫(yī)院基本外科收治的DTC患者135例，均接受甲狀腺雙側(cè)腺葉全切術(shù)或近全切除術(shù)。DTC診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《分化型甲狀腺癌診治指南》[5]，且經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理檢查確診為DTC；術(shù)前甲狀腺功能指標(biāo)水平無(wú)異常；均為第1次行甲狀腺切除術(shù)；病歷資料齊全；25歲<年齡<50歲；患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他類型甲狀腺疾病者；(2)合并心血管相關(guān)疾病者，如冠心病、心房顫動(dòng)、擴(kuò)張性心肌病及肥厚梗阻型心肌病；(3)3個(gè)月內(nèi)未服用抗抑郁類藥物者，包括西藥、中藥飲片及中成藥；(4)近期未服用阿司匹林、糖皮質(zhì)激素、多巴胺、呋塞米及芬氯酸等藥物者；(5)合并下丘腦-垂體軸相關(guān)疾病者；(6)合并其他腫瘤疾病者；(7)患有語(yǔ)言溝通及認(rèn)知障礙者；(8)高血壓病者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)發(fā)無(wú)法繼續(xù)原本治療方案者；出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；拒絕提供信息及拒絕復(fù)診者；中途停止服藥者。根據(jù)治療方法不同，采用非隨機(jī)對(duì)照法，分為觀察組(90例)和對(duì)照組(45例)。在后期隨訪中將不符合血漿TSH濃度長(zhǎng)期控制在0.1 mU/L以下的患者剔除，最終觀察組43例，對(duì)照組45例。兩組患者的一般資料相似，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

所有患者均行甲狀腺部分或完全切除術(shù)，術(shù)后4周采用放射性131I清除殘留甲狀腺及腫瘤。對(duì)照組患者術(shù)后采用甲狀腺激素替代治療：給予左甲狀腺素鈉片(規(guī)格：50 μg)50～100 μg/d，1日1次，口服；治療目標(biāo)參考相關(guān)文獻(xiàn)[4]進(jìn)行，TSH濃度控制在0.3～0.5 mU/L，血清總甲狀腺素在65～155 nmol/L，游離甲狀腺素10.3～25.88 pmol/L，保證TSH含量符合標(biāo)準(zhǔn)。觀察組患者術(shù)后采用TSH抑制治療：給予左甲狀腺素鈉片(規(guī)格同上)75～150 μg/d，1日1次，口服；使TSH質(zhì)量濃度<0.1 mU/L，且游離性三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)控制在正常范圍內(nèi)。兩組患者每3個(gè)月復(fù)查1次，酌情調(diào)整左甲狀腺素鈉片劑量，連續(xù)治療并隨訪2年。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)DTC患者術(shù)后心血管事件發(fā)生情況：于復(fù)診或隨訪過(guò)程中記錄兩組患者心血管事件發(fā)生情況，包括治療前后血壓變化，治療前后是否心率增快、出現(xiàn)心房纖顫等情況。兩組患者接受治療2年后，行24 h心電圖，并記錄平均心率。(2)DTC患者術(shù)后心室重構(gòu)指標(biāo)水平檢測(cè)：兩組患者接受治療2年后進(jìn)行多普勒超聲心動(dòng)圖檢查，并記錄患者LVIDd、室間隔厚度(IVS)、左心房?jī)?nèi)徑(LA)及LVEF，電話通知逾期、未就診患者進(jìn)行復(fù)診。(3)DTC患者術(shù)后血清纖維化相關(guān)指標(biāo)水平檢測(cè)：兩組患者接受治療2年后復(fù)診時(shí)抽取患者肘靜脈血5 ml，離心后留取血清，于-80 ℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者不同時(shí)間血清中半乳糖凝集素3(Gal-3)、熱休克蛋白47(HSP47)及Ⅰ型前膠原羧基末端前肽(PⅠCP)含量，嚴(yán)格按照說(shuō)明書操作，每集齊60個(gè)樣本進(jìn)行1次集中檢測(cè)。Gal-3試劑盒購(gòu)自英國(guó)Abcam公司，HSP47 及 PⅠCP試劑盒購(gòu)自中國(guó)澤葉生物有限公司，試劑盒貨號(hào)分別為A3A12、ZY-HSPB1-Hu及AE94230-Hu。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療2年內(nèi)心血管相關(guān)事件發(fā)生情況比較

治療2年內(nèi)，觀察組患者心房顫動(dòng)、心室重構(gòu)發(fā)生率分別為16.28%(7/43)、60.47%(26/43)，明顯高于對(duì)照組的2.22%(1/45)、17.78%(8/45)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者治療前后心率、血壓變化情況比較

術(shù)前，兩組患者平均心率、收縮壓及舒張壓的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者平均心率、收縮壓明顯高于術(shù)前及對(duì)照組治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后心室重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)水平比較

術(shù)前，兩組患者LVIDd、IVS、LA及LVEF的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者IVS、LA及LVEF明顯高于術(shù)前及對(duì)照組治療后，LVIDd水平明顯低于術(shù)前及對(duì)照組治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前后心率、血壓變化情況比較Tab 2 Comparison of changes of heart rates and blood pressure between two groups before and after treatment

注：與同組術(shù)前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

Note: vs. the same group pf before surgery,*P<0.05; vs. the control group of after treatment,#P<0.05; 1 mm Hg=0.133 kPa

表3 兩組患者治療前后心室重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)水平比較Tab 3 Comparison of related indices of ventricular remodeling between two groups before and after treatment

注：與同組術(shù)前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

Note: vs. the same group of before surgery,*P<0.05; vs. the control group of after treatment,#P<0.05

2.4 兩組患者治療前后血清Gal-3、HSP47及P Ⅰ CP水平比較

術(shù)前，兩組患者血清Gal-3、HSP47及PⅠCP水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者血清Gal-3、HSP47及PⅠCP水平明顯高于治療前及對(duì)照組治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后血清Gal-3、HSP47及PⅠCP水平比較Tab 4 Comparison of serum Gal-3, HSP47 and P Ⅰ CP levels between two groups before and after treatment

注：與同組術(shù)前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

Note: vs. the same group pf before surgery,*P<0.05; vs. the control group of after treatment,#P<0.05

3 討論

DTC是一種激素依賴性腫瘤，腫瘤細(xì)胞表面的TSH受體與外周血中TSH相結(jié)合后可增加甲狀腺特異性蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[6]。故抑制外周血中TSH濃度，可能是抑制DTC復(fù)發(fā)的有效途徑。大量臨床報(bào)道證實(shí)，TSH在外周血中濃度控制在0.1 mU/L范圍內(nèi)，可有效延長(zhǎng)晚期DTC患者的生存期，包括已出現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的患者[1，7]。但一味追求降低TSH在外周血中的含量，易造成部分DTC患者術(shù)后甲狀腺激素水平偏高，有可能處于醫(yī)源性臨床或亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)，長(zhǎng)期處于甲狀腺激素對(duì)心臟的直接或間接毒性作用下，可能引起心臟結(jié)構(gòu)上的改變。

本研究通過(guò)對(duì)患者TSH抑制治療2年內(nèi)心率、血壓的觀察，證實(shí)了DTC術(shù)后患者治療2年后即可出現(xiàn)心率增快、收縮壓升高等癥狀。過(guò)量補(bǔ)充甲狀腺激素可能過(guò)度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致心肌收縮力增強(qiáng)，傳導(dǎo)加速[8]，其也可能是患者治療后出現(xiàn)心率增快、收縮壓升高的原因之一。本研究中，甲狀腺激素替代療法和TSH抑制治療均未對(duì)舒張壓產(chǎn)生明顯影響，而舒張壓實(shí)則為主動(dòng)脈壓力，可能2年內(nèi)高甲狀腺素對(duì)主動(dòng)脈彈性難以產(chǎn)生嚴(yán)重影響。

本研究觀察了患者DTC術(shù)后2年內(nèi)不間斷口服左旋甲狀腺激素進(jìn)行TSH抑制治療，對(duì)其心房顫動(dòng)、心室重構(gòu)及心肌相關(guān)纖維化指標(biāo)的影響。結(jié)果表明，TSH抑制治療患者心房顫動(dòng)發(fā)生率是甲狀腺激素替代治療患者的7.33倍，心室重構(gòu)發(fā)生率是甲狀腺激素替代治療患者的3倍。而亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)患者心房顫動(dòng)發(fā)病率較甲狀腺功能正常人群增加41.5%，尤其是血漿TSH濃度<0.1 mU/L的患者發(fā)病率更高[9]，與本研究結(jié)果相似。但本研究中心房顫動(dòng)發(fā)生率僅為16.28%，其原因可能為病例數(shù)較小或者臨床跟蹤時(shí)間較短(僅為2年)。另有研究結(jié)果稱，長(zhǎng)期處于亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)患者，可激發(fā)體內(nèi)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激相關(guān)信號(hào)通路，促進(jìn)心室重構(gòu)，引起慢性心力衰竭[10]。本研究通過(guò)跟蹤患者多普勒心臟超聲結(jié)果證實(shí)，TSH抑制治療2年后，患者出現(xiàn)IVS、LA及LVEF升高，LVIDd水平降低現(xiàn)象。值得注意的是，觀察組患者治療2年后LVEF水平升高，與其他研究結(jié)果不符，其原因可能為相關(guān)研究的治療時(shí)間為3年[4]，而本研究并未達(dá)到3年觀察期，LVEF水平升高可能僅為心室重構(gòu)或血壓升高的早期過(guò)渡現(xiàn)象。

心室重構(gòu)包括結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，其中結(jié)構(gòu)重構(gòu)是指心室形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，這種改變大多數(shù)是為了適應(yīng)心臟壓力負(fù)荷而做出的反應(yīng)[11]。但目前研究結(jié)果證實(shí)，血流動(dòng)力學(xué)及壓力負(fù)荷的改變并不是決定心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)發(fā)生的主要原因。已有研究結(jié)果證實(shí)，心肌細(xì)胞凋亡和局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及心肌纖維化的激活亦是引起心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)的重要因素[12-14]。前期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)TSH抑制治療2年后，患者出現(xiàn)IVS、LA及LVIDd水平變化，可能是通過(guò)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)導(dǎo)致心肌纖維化及心肌細(xì)胞肥大，故本研究增加了對(duì)入組患者血清中心肌纖維化相關(guān)因子Gal-3、HSP47及PⅠCP含量的觀察。Gal-3是新型的循環(huán)標(biāo)志物，已證實(shí)其參與心肌細(xì)胞的凋亡、纖維化的演化過(guò)程，且與心房顫動(dòng)及心室重構(gòu)密切相關(guān)[15-16]。PⅠCP作為膠原合成的生物學(xué)標(biāo)志物，可用于心肌纖維化及心功能的評(píng)估；HSP47可在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中與膠原特異性結(jié)合，是PⅠCP特異性的分子伴侶，與心肌纖維化水平呈正相關(guān)[17-19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者血清Gal-3、HSP47及PⅠCP水平明顯高于治療前及對(duì)照組治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與前期研究中心率及收縮壓出現(xiàn)變化時(shí)間一致，但與心臟出現(xiàn)心室重構(gòu)時(shí)間不一致。分析其原因，DTC患者術(shù)后接受TSH抑制治療后開(kāi)始影響心率與舒張壓時(shí)，血清中纖維化相關(guān)指標(biāo)已升高，但并不能立即導(dǎo)致心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)；也可能是由于本研究統(tǒng)計(jì)心血管相關(guān)變化相隔時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，并不能體現(xiàn)心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)的具體時(shí)間所致，這也是本研究的不足之一。

綜上所述，TSH抑制治療會(huì)增加DTC患者心房顫動(dòng)及心室重構(gòu)的發(fā)生概率，在治療過(guò)程中需密切隨訪，以減少不良事件的發(fā)生，并盡早干預(yù)治療。