LMNA c.1357C＞T突變致肌營養(yǎng)不良合并Ⅲ度房室傳導阻滯1例

賀小涵，侯翠紅

作者單位：1 100037 北京,北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院 國家心血管病中心阜外心血管病醫(yī)院心血管內(nèi)科

Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良（EDMD）是一種罕見的肌營養(yǎng)不良類型，以早期出現(xiàn)肘部屈肌、頸部伸肌和小腿腓腸肌攣縮，伴有不同程度的心臟受累為主要表現(xiàn)[1]。心臟受累是EDMD的主要致死因素，約半數(shù)患者可發(fā)生猝死[2]，常表現(xiàn)為心律失常（房性心動過速、房室傳導阻滯、室性心動過速）和心肌病[3]。治療主要有抗心律失常藥物、起搏器植入、ICD/CRT植入等。與其他基因突變所致EDMD相比，LMNA基因突變所致的EDMD心臟受累程度更嚴重[4]，對LMNA基因突變所致EDMD心臟受累報道較少。

1 病例

患者男性，30歲，因“乏力20余年，進行性加重”于2017年7月就診于中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院心內(nèi)科?；颊邔W齡前開始雙足逐漸不能著地行走；小學后右肘開始不能伸展，后發(fā)展為雙肘不能伸展；自小學3～4年級低頭不能，且逐漸加重，曾就診多家醫(yī)院未明確診斷。5年前開始出現(xiàn)陣發(fā)性心悸，主要表現(xiàn)為活動后心悸，此次就診前當?shù)蒯t(yī)院心電圖示心房撲動、Ⅲ度房室傳導阻滯。家族史：患者兒子1歲時已有下肢爬行費力表現(xiàn)，智力正常，暫未行心臟方面檢查。個人史無特殊，自幼體育成績差，跑跳均較同齡人差，跑步約50 m后覺雙腳重，雙下肢僵硬。父母非近親結(jié)婚，家族中無類似表現(xiàn)。體格檢查：高級神經(jīng)功能正常。雙側(cè)轉(zhuǎn)頸、聳肩肌力5級。屈頸肌力2級，伸頸肌力5級，四肢近端肌力5-級，遠端5級。四肢肌肉明顯萎縮，肌張力正常。雙側(cè)肘關節(jié)攣縮，雙足不能背屈。入院檢查：肌酸激酶同工酶（CK）1074 U/L。心電圖示：心房撲動，Ⅲ度房室傳導阻滯。超聲心動圖：左室射血分數(shù)（LVEF）60%，心內(nèi)結(jié)構(gòu)及功能大致正常。初步診斷：心律失常 心房撲動 Ⅲ度房室阻滯 交界性逸博心律 肌營養(yǎng)不良可能性大。治療方案：起搏器植入，抗凝后擇期房撲消融。針對患者體征，建議基因檢測，與患者及家屬溝通，簽署基因血檢查的知情同意書?；颊呒捌涓改柑顚懟蜓獧z查的知情同意書，送檢SINOPATH DIAGNOSIS（北京信諾佰世醫(yī)學檢驗所）進行基因檢測。抽血對象為患者父母、兒子（當時近1歲）?；驒z測方法：從受檢者外周血中提取基因組DNA，構(gòu)建基因組文庫。通過探針雜交捕獲與遺傳病相關基因的外顯子，檢出LMNA基因c.1357C＞T（p.R453W）雜合錯義突變。行DNA聚合酶鏈式反應（PCR）并測序驗證基因突變，對PCR產(chǎn)物進行測序，結(jié)果證實LMNA基因存在c.1357C＞T（p.R453W）雜合錯義突變，該基因突變可導致所編碼的laminA/C蛋白第453個氨基酸由精氨酸突變?yōu)樯彼?。查詢UMD-LMNA變異數(shù)據(jù)庫，該位點為已報突變位點，確診為EDMD2型。同樣方法提取患者兒子全血DNA，并對其LMNA基因相同外顯子序列行PCR擴增及測序，發(fā)現(xiàn)該位點突變（圖1），患者父母基因?qū)W檢查結(jié)果未見明顯異常（圖2）。根據(jù)患者心電圖及乏力加重表現(xiàn)，符合起搏器植入一類適應癥[5]。植入雙腔起搏器（德國百多力公司EVIADR，電極ST60，Jt53，心室電極置入右室心尖部，心房電極置入右心房耳部），患者心電圖持續(xù)呈現(xiàn)房撲心律，給予達比加群110 mg bid抗凝治療，擬擇期行房撲消融術。

圖1 先證者（上圖）與其兒子（下圖）基因檢測結(jié)果

圖2 先證者家系

患者長期于門診隨診，2018年9月復查心電圖示房撲轉(zhuǎn)復竇性心律（圖3），故未行房撲消融術，停用達比加群。長期復查心電圖均維持竇性心律。2019年8月查CK 1439.1 U/L；超聲心動圖：LVEF 61%，心內(nèi)結(jié)構(gòu)及功能大致正常。心電圖示：心率（HR）60 次/min，竇性心律伴起搏器心律，心房心室順序起搏，起搏器感知功能良好。目前患者日常生活可自理，自覺四肢肌無力、乏力進行性加重，上樓梯、蹲起費力。否認飲水嗆咳、吞咽困難。查體：四肢近端肌力4級，遠端5級。肌張力正常，四肢肌肉萎縮大致同前，雙側(cè)足尖著地，肘關節(jié)、膝關節(jié)、踝關節(jié)攣縮?；颊邇鹤樱ìF(xiàn)3歲）目前能走能跑，但蹲起困難，上樓梯費力，智力正常，暫未行心臟方面檢查。

圖3 先證者2018年9月隨訪心電圖（HR 66 次/min，竇性心律伴起搏器心律）

2 討論

LMNA基因突變所致的Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良（EDMD）是一種較為罕見的肌營養(yǎng)不良。LMNA基因定位于1號染色體lq2l～22，其可變性RNA加工的拼接產(chǎn)物即為lamin A/C。EDMD是目前確定的與lamin A/C缺陷相關的核纖層蛋白病。一項薈萃分析顯示[6]，所有年齡組中EDMD的總患病率為每10萬人中0.39人，絕大多數(shù)為X連鎖隱形遺傳，少數(shù)為常染色體顯性及隱性遺傳。臨床表現(xiàn)為早期出現(xiàn)關節(jié)攣縮、慢性進行性肌無力和肌萎縮、心臟傳導異常三聯(lián)征。多數(shù)患者血清CK含量高于正常水平的2～20倍，少數(shù)患者可正常[7]。

核纖層蛋白基因突變可引起擴張型心肌病，其特點是以房室傳導阻滯為首發(fā)癥狀，心臟擴張癥狀出現(xiàn)遲于電生理異常[8]；患者猝死率高，死因常為惡性心律失常。該患者心臟受累表現(xiàn)主要房室傳導阻滯為主的心律失常，且暫未出現(xiàn)心臟擴張，符合上述心臟受累的病程特點。LMNA突變導致心律失常發(fā)病機制現(xiàn)在尚不明確，已有研究表明，核纖層蛋白導致的鈉電流密度減小，或核纖層蛋白基因突變導致的縫隙鏈接蛋白表達和定位的改變可能是導致心臟傳導阻滯表現(xiàn)的機制[8]。至今發(fā)現(xiàn)的LMNA突變達到158種[9]，可以導致20多種不同的顯型，多屬于常染色體顯性遺傳，與心肌病相關位點110個，可產(chǎn)生多種心肌病臨床表型，且致病機制不盡相同。

目前國內(nèi)尚無LMNA基因c.1357C＞T（p.R453W）雜合錯義突變相關報道，由于先證者與其兒子有類似的以四肢無力為首發(fā)臨床表現(xiàn)，故考慮其子罹患EDMD的可能性較大，且其子基因檢測顯示LMNA相同位點基因突變，故EDMD診斷明確。

有研究表明，在＞25歲的EDMD患者，心臟受累發(fā)生率約76%；＜25歲的患者，心臟受累發(fā)生率為10%[10]。本報道中，先證者表現(xiàn)為成年后心臟受累，故其兒子也可能出現(xiàn)遲發(fā)性心臟受累。AD-EDMD患者發(fā)生室性快速心律失常和擴張性心肌病的概率高于XL-EDMD患者，約半數(shù)患者可發(fā)生猝死[2]。指南建議[5]，推薦對存在三度或嚴重二度房室傳導阻滯的神經(jīng)肌肉病變患者植入起搏器。同時，對有猝死的危險因素如非持續(xù)室速、LVEF＜45%的LMNA基因突變的患者，推薦植入ICD。對于存在任何程度房室傳導阻滯（包括一度房室傳導阻滯）的肌病患者，即使無癥狀，也可考慮植入起搏器。對于LMNA突變，即使LVEF正常，也推薦植入ICD或CRT以預防惡性心律失常所致猝死。該患者有ICD植入指征，因經(jīng)濟原因未植入ICD。長期管理方面，指南建議[11]，EDMD患者應每年隨訪心電圖、超聲心動圖、動態(tài)心電圖。該患者已隨訪3年，目前心率60 次/min，起搏器心律；超聲心動圖示LVEF 60%，心臟結(jié)構(gòu)及功能大致正常。

我們報道首例LAMN突變致肌營養(yǎng)不良合并三度房室傳導阻滯。心律失常是LMNA突變患者主要致死因素，早期通過基因診斷出LMNA突變患者，并及時根據(jù)心律失常情況進行起搏器、ICD/CRT治療，對于預防致死性心律失常事件至關重要。但LMNA突變類型復雜多變，基于細胞和組織特異性的分子機制仍不清晰，核纖層蛋白的功能還沒有完全掌握，需進行更多研究來發(fā)現(xiàn)LMNA突變的各種致病機制，以實現(xiàn)臨床上用藥物阻LMNA致病機制和基因治療LMNA相關性心肌病。