阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對患者超聲骨密度及骨代謝標(biāo)志物的影響

黃占強(qiáng) 曹亞文 王 娜 霍 靜 丁華杰 齊海花 曹俊杰

OSAHS是以睡眠呼吸節(jié)律異常及通氣功能異常為主要表現(xiàn)的一組疾病，包括復(fù)發(fā)性的睡眠呼吸暫停和間歇缺氧發(fā)作。缺氧引起內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激增加和交感神經(jīng)活動(dòng)[1]。國外文獻(xiàn)顯示OSAHS與骨密度存在關(guān)聯(lián)的相關(guān)研究有限[2～4]。發(fā)生在睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的缺氧對骨代謝有負(fù)面影響，慢性缺氧加速骨的再吸收通過下調(diào)成骨分化和加速破骨細(xì)胞活動(dòng)[5,6]。本研究明確骨密度和骨代謝標(biāo)志物在OSAHS患者及非OSAHS患者的差異，評估AHI和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物及超聲骨密度之間的關(guān)聯(lián)。

對象與方法

1.研究對象:選取2016年3月～2018年12月于筆者醫(yī)院老年病科住院期間行PSG確診OSAHS的患者89例，根據(jù)《睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》標(biāo)準(zhǔn)[7]。依據(jù)AHI分為輕、中、重度3組，AHI是指在睡眠過程中每小時(shí)低通氣加呼吸暫停發(fā)生次數(shù)總和，AHI≥5次/小時(shí)有OSAHS，輕度組(5次/小時(shí)≤AHI<15次/小時(shí))29例、中度組(15次/小時(shí)≤AHI<30次/小時(shí))30例，重度組(AHI≥30次/小時(shí))30例，對照組為排除OSAHS患者36例，所有受試患者均來自本地區(qū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性腎病、慢性阻塞性肺疾病、風(fēng)濕性疾病、既往有導(dǎo)致代謝障礙的疾病，如甲狀腺功能亢進(jìn)、神經(jīng)性厭食癥、惡性腫瘤等疾病，接受骨質(zhì)疏松治療或藥物治療可能影響骨代謝(非甾體類抗炎藥、噻嗪類、華法林、肝素、激素替代治療)及接受過持續(xù)氣道正壓通氣治療的患者。研究經(jīng)過承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)同意。

2.研究方法：(1)體格檢查：記錄受試患者身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(body mass index，BMI)。BMI=體重(kg)/身高(m)2。(2)檢驗(yàn)指標(biāo)：所有受試患者抽血檢驗(yàn)骨代謝標(biāo)志物，包括一般生化標(biāo)志物：血磷(P)、血鈣(Ca);骨代謝調(diào)控激素：甲狀旁腺激素(PTH)、血清25羥-維生素D(25OHD)；骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物：β膠原特殊序列(β-CTX)、總1型前膠原氨基端延長肽(tP1NP)等，通過骨代謝標(biāo)志物評估間接評估骨代謝情況。(3)骨密度檢測：采用超聲骨密度儀應(yīng)用定量超聲法(quantitative ultrasound,QUS)測量T值，QUS檢查由經(jīng)培訓(xùn)的專人采用韓國OsteoSys公司的ONOST-3000超聲骨密度檢查儀測定受試者右側(cè)跟骨骨密度T值。低骨量和骨質(zhì)疏松癥的診斷依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)給出的標(biāo)準(zhǔn),即T值>-1.0SD為正常骨密度，在-2.5SD7h)，測試前8h所有患者停用鎮(zhèn)靜類藥物或其他興奮類飲料，如濃茶、咖啡、可樂等，記錄所有患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)。

結(jié) 果

1.一般情況比較:輕、中、重度OSAHS組與對照組年齡、性別、基礎(chǔ)疾病比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，輕、中度OSAHS組與對照組體重指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，輕度OSAHS組與中度OSAHS組體重指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，重度OSAHS組與對照組體重指數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，輕、中度OSAHS組與重度OSAHS組體重指數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 4組患者一般情況比較

2.兩組骨代謝標(biāo)志物指標(biāo)比較：對照組與輕、中、重度OSAHS組血Ca、P、25OHD、PTH比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，中、重度OSAHS組血tP1NP、β-CTX值較輕度及對照組增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，重度OSAHS組血tP1NP、β-CTX值與中度OSAHS組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 對照組與實(shí)驗(yàn)組骨代謝標(biāo)志物指標(biāo)比較

3.對照組患者與輕、中、重度OSAHS組患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率的比較:4組患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率分別為：對照組19.44%，輕度OSAHS組20.69%，中度OSAHS組20.30%，重度OSAHS組26.67%，通過多樣本構(gòu)成比之間的多重比較，對照組與實(shí)驗(yàn)組骨質(zhì)疏松發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，輕、中、重度OSAHS組與對照組及中、重度OSAHS組與輕度OSAHS組骨質(zhì)缺鈣發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，中度OSAHS組與重度OSAHS組骨質(zhì)缺鈣發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，輕、中、重度OSAHS組與對照組及中、重度組OSAHS與輕度OSAHS組正常骨密度發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，中度OSAHS組與重度OSAHS組正常骨密度發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表3 4組患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率的比較 [n(%)]

4.各項(xiàng)指標(biāo)與AHI的相關(guān)性分析:通過Pearson相關(guān)性分析顯示，β-CTX、tP1NP、BMI、PTH與AHI呈正相關(guān)(P<0.05，r>0)，血P、血Ca、25OHD與AHI無相關(guān)性(P>0.05,表4)。

表4 AHI與各組指標(biāo)的相關(guān)性分析

5.T值與AHI相關(guān)性分析:通過Pearson相關(guān)性分析顯示，T值與AHI呈負(fù)相關(guān)(P<0.01,r=-0.312,圖1)。

圖1 AHI與T值相關(guān)性分析

討 論

本研究中骨密度測量是通過超聲骨密度儀應(yīng)用跟骨定量超聲法測量T值，QUS利用超聲對物質(zhì)結(jié)構(gòu)、密度及材料的特征表現(xiàn)來測量骨的質(zhì)量，具有操作簡便、攜帶方便、費(fèi)用低廉等優(yōu)點(diǎn)，QUS檢查的超聲聲速和寬頻振幅衰減這兩個(gè)物理指標(biāo)能夠分別反映骨量和骨小梁結(jié)構(gòu)這兩方面的信息。在全面評估骨質(zhì)疏松程度和預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)性方面有較高的價(jià)值。研究表明QUS 具有良好的骨質(zhì)疏松臨床應(yīng)用價(jià)值,在沒有DXA 的情況下可以用QUS代替[8]。

雙能X線吸收測定法(dualenergy X-rayabsorptiometry，DXA)是目前臨床上診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)，但該設(shè)備價(jià)格昂貴，并有一定的放射線，該儀器相對于DXA檢測骨密度優(yōu)勢在于對患者無輻射。胡一順等[9]研究顯示QUS測定骨強(qiáng)度指數(shù)(stifiness index，STI)與DXA測定BMD有較好的相關(guān)性和一致性，雖然QUS診斷骨質(zhì)疏松的檢出率要明顯低于DXA，但骨量異常(包括骨量減少和骨質(zhì)疏松)的檢出率則明顯高于DXA。Bossy等[10]研究認(rèn)為超聲速率可以反映骨強(qiáng)度、骨密度、骨彈性和脆性，從骨的生物力學(xué)角度看優(yōu)于單純的骨密度測量，尤其適用于外周皮質(zhì)骨測量。Hartl等[11]研究認(rèn)為定量超聲獨(dú)立于BMD有預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值，且定量超聲以其非創(chuàng)傷性、無輻射及操作簡單等優(yōu)點(diǎn)彌補(bǔ)了DXA或骨活檢的缺陷。該儀器應(yīng)用于全科醫(yī)學(xué)科、老年病科，可以最大程度多病種患者的骨質(zhì)疏松檢出率，服務(wù)于臨床，指導(dǎo)治療，如應(yīng)用于基層可作為骨質(zhì)疏松的篩查。

國外研究顯示OSAHS患者的間歇缺氧對骨代謝產(chǎn)生負(fù)性作用。缺氧增加動(dòng)物模型和人類破骨細(xì)胞的體積和數(shù)量，通過增加白介素-6(IL-6)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)提升破骨細(xì)胞的作用，減少破骨細(xì)胞成熟和分化[12～14]。Uzkeser等[3]和Tomiyama等[4]研究發(fā)現(xiàn)為OSAHS患者骨代謝的損傷提供了證據(jù)。Tomiyama等[4]研究50例有OSAHS的患者和15例對照患者，研究發(fā)現(xiàn)骨吸收標(biāo)志物尿液CTX和細(xì)胞因子水平在嚴(yán)重OSAHS患者與對照組及輕度OSAHS患者升高有意義，記錄經(jīng)過3周無創(chuàng)氣道正壓通氣治療，這些尿液CTX及細(xì)胞因子水平減低。Sforza等[2]研究老年患者發(fā)現(xiàn)股骨和脊柱的BMD值在OSAHS組高于對照組。Terzi等[15]研究顯示，血β-CTX水平也同樣升高在OSAHS組，OSAHS與BMD呈負(fù)性作用,本研究提示AHI與T值呈負(fù)相關(guān)，支持OSAHS與BMD呈負(fù)性作用。缺氧也刺激脂肪細(xì)胞生成，脂肪細(xì)胞和破骨細(xì)胞起源于相同的前體細(xì)胞，脂肪生成阻止成骨細(xì)胞分化[16]。本研究顯示體重指數(shù)與OSAHS程度輕重呈正相關(guān)，提示肥胖患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加可能與缺氧有關(guān)。缺氧引起骨質(zhì)疏松可能的機(jī)制是組織細(xì)胞長時(shí)間缺氧引起胃腸道淤血，導(dǎo)致胃腸道對鈣的吸收減弱，同時(shí)缺氧導(dǎo)致腎臟合成維生素D減少，從而使鈣離子在腸道和腎小管的重吸收減少，導(dǎo)致骨量的丟失，骨密度減低。另一方面缺氧可直接抑制成骨細(xì)胞的活性，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[17]。

本研究骨代謝標(biāo)志物中血β-CTX為骨吸收標(biāo)志物，是破骨細(xì)胞活躍時(shí)的降解產(chǎn)物，其升高程度與破骨細(xì)胞活動(dòng)度一致，本研究顯示中、重度OSAHS組血β-CTX較對照及輕度OSAHS組升高，提示破骨細(xì)胞活動(dòng)，與國外研究結(jié)果一致。血tP1NP為骨形成標(biāo)志物，當(dāng)骨形成活躍時(shí)，其在血清中含量升高，當(dāng)骨密度減低及出現(xiàn)骨質(zhì)疏松時(shí)減低，本研究顯示隨缺氧程度增加，tP1NP有升高趨勢，4組患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但輕、中、重度OSAHS組與對照組及中、重度OSAHS組與輕度OSAHS組骨質(zhì)缺鈣發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究tP1NP與β-CTX均升高，與王贖等[18]、馬偉等[19]研究結(jié)果一致，提示OSAHS患者處于高骨轉(zhuǎn)換率狀態(tài)，在OSAHS影響下骨吸收與骨形成過程失衡，骨吸收程度高于骨形成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)生。本研究顯示AHI與BMI、β-CTX、tP1NP呈正相關(guān)，與T值呈負(fù)相關(guān)，因此針對骨質(zhì)疏松患者，如合并OSAHS，在應(yīng)用藥物及其他方式治療骨質(zhì)疏松同時(shí)，應(yīng)積極改善患者缺氧情況，必要時(shí)可應(yīng)用無創(chuàng)呼吸機(jī)改善患者缺氧情況。

本研究的局限性包括缺乏評估日光暴露、營養(yǎng)、身體活動(dòng)水平、鈣攝入等因素，這些因素可能會(huì)影響骨代謝，另外國外及國內(nèi)相關(guān)性研究較少，同時(shí)該研究樣本量小，進(jìn)一步的對照研究OSAHS對患者骨密度及骨代謝標(biāo)志物的影響及相關(guān)性需要開展更大樣本量研究來進(jìn)一步證實(shí)。