克班寧的研究進(jìn)展

陳玲玲

摘要通過(guò)對(duì)近30年來(lái)有關(guān)防己科千金藤屬(Stephania)部分植物中提取的活性成分克班寧(Crebanine)的資料的總結(jié)與分析，文章綜合闡述了對(duì)克班寧的研究概況，為克班寧的進(jìn)一步研究提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞千金藤屬克班寧中藥活性成分生物堿中圖分類號(hào)：R284文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

克班寧是一種異喹啉類阿樸菲型生物堿，異喹啉類成分多具有較強(qiáng)的心血藥理活性，克班寧具多種藥理作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其具有顯著的抗實(shí)驗(yàn)性心律失常作用，文獻(xiàn)報(bào)道它還有鎮(zhèn)靜、解痙、鎮(zhèn)痛、抗驚厥作用；抑制膽囊平滑肌的收縮、調(diào)節(jié)白血病耐藥細(xì)胞的多藥耐藥性等作用，作用廣泛、活性強(qiáng)，是一值得深入研究開(kāi)發(fā)的生物堿。

1 克班寧植物來(lái)源

克班寧主要存在于防己科（(Menispermaceae)）千金藤屬（Stephania）植物中，俗稱“山烏龜”，其部分種具有碩大的塊根，多數(shù)在民間藥用，據(jù)中國(guó)植物志在全世界該屬植物約有60余種，其中我國(guó)就有39種，多數(shù)分布在云南廣西地區(qū)，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了150多種千金藤屬中的生物堿，有生物活性的達(dá)20余種，已開(kāi)發(fā)出有鎮(zhèn)痛作用的1-四氫巴馬汀（顱痛定）以及有良好鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用，治療神經(jīng)衰弱的荷苞牡丹堿( 1- Dicentrine，痛可寧)等。但有多種山烏龜因不含克班寧而未被利用特別是塊根切面為白色的品種。研究發(fā)現(xiàn)：S.dentifolia、S.dielsiana、S.kuinanensis、S.longipes、S.succifera及S.yunnanensis 6種山烏龜中克班寧含量較多。以上含克班寧的山烏龜多分布于東經(jīng)18皛35氨蔽?7皛120爸間，長(zhǎng)江流域及南部各省區(qū)，尤以云南、廣西為多。而在云南，根據(jù)文獻(xiàn)資源調(diào)查結(jié)果，在滇中與滇南含克班寧的千金藤屬植物分布較多，其中分布較多的地區(qū)在臨滄、紅河州、文山州、德宏州等地，克班寧含量高的品種集中分布于臨滄地區(qū)周邊的數(shù)個(gè)縣，如：云南地不容、長(zhǎng)柄地不容、齒葉地不容等，且克班寧含量較高，可高?.41%。

2 克班寧藥理作用研究現(xiàn)狀

2.1 抗心律失常作用研究

文獻(xiàn)研究表明，通過(guò)靜注克班寧5mg/kg能使BaCl2引起的大鼠心律失常迅速轉(zhuǎn)為竇性節(jié)律，可明顯提高烏頭堿引起大鼠室顫和死亡的用量,能減少CaCl2所致大鼠和氯仿所致小鼠的室顫發(fā)生率和死亡率。

通過(guò)采用在體內(nèi)大鼠結(jié)扎冠狀動(dòng)脈及松扎再灌注的動(dòng)物模型研究，發(fā)現(xiàn)克班寧能明顯減少引起心肌細(xì)胞內(nèi)酶的釋放，升高氧化物歧化酶(SOD)活性及降低心肌組織丙二醛(MDA)的含量，研究表明，該藥能降低心率失常的發(fā)生率，減少心肌缺血和梗死面積，對(duì)心肌缺血再灌注損傷有良好的保護(hù)作用。

2.2 鎮(zhèn)痛作用研究

克班寧有良好的鎮(zhèn)痛作用，為了探討克班寧的鎮(zhèn)痛作用以及了解克班寧對(duì)嗎啡受體的影響，林青等人采用小鼠足趾注射甲醛法、熱板法、扭體法所致疼痛模型以及小鼠輸精管經(jīng)壁電刺激法。研究表明發(fā)現(xiàn)，克班寧在3.2 mg/kg時(shí)對(duì)三種疼痛模型均顯示明顯的抑制作用，并能明顯抑制小鼠輸精管經(jīng)壁電刺激所引起的收縮，且該收縮不能被納絡(luò)酮所拮抗。所以，克班寧具有中樞樣鎮(zhèn)痛作用，但作用機(jī)制與嗎啡受體無(wú)關(guān)。

2.3 急性毒性研究

研究表明克班寧有一定的毒性導(dǎo)致克班寧的應(yīng)用被限制，李淑儀等用克班寧腹腔注射小鼠ipLD5025mg/kg的1/5折算為5mg/kg，中毒劑量為10mg/kg。馬云淑、張壯麗等以改良寇氏法考察小鼠靜注LD50，以BaCl2致大鼠心律失常模型觀察克班寧的治療與預(yù)防作用。結(jié)果LD50為9.382mg/kg,95%可信限為8.314~10.600mg/kg。治療組與預(yù)防組ivCre2.5mg/kg可使大鼠恢復(fù)竇律，與對(duì)照（生理鹽水）組相比，差異有顯著性意義。研究表明，克班寧有一定的毒性，但對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性心律失常具有治療與預(yù)防作用。

2.4 克班寧的其它藥理作用研究

通過(guò)克班寧對(duì)GLC和HeLa細(xì)胞的體外殺傷實(shí)驗(yàn)表明, Cre有一定的體外抗腫瘤活性?？税鄬帉?duì)組織胺所致豚鼠膽囊收縮以及K+離子引起的豚鼠膽道口括約肌的收縮有明顯的拮抗作用。能明顯增加K562/HHT細(xì)胞內(nèi)DNR其濃度，可見(jiàn)克班寧能增加藥物在機(jī)體內(nèi)的耐藥性。除此之外，克班寧還對(duì)兔離體子宮、腸肌有解痙作用。

2.4.1 克班寧的藥動(dòng)學(xué)研究

初步揭示了鹽酸克班寧在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)規(guī)律，馬云淑等人建立了克班寧的血藥濃度HPLC測(cè)定方法，實(shí)驗(yàn)研究得知克班寧注射劑不僅分布快，代謝消除也比較快。研究表明鹽酸克班寧在大鼠體內(nèi)呈開(kāi)放一室模型,雌、雄大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)經(jīng)t檢驗(yàn)差異無(wú)顯著性（主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為t1/2 = （39.7 ?3.9）min,Cmax = （6.56 ?0.31）mg·L-1,CL = （0.055 ?0.005）L·min-1·kg-1,Vd = （2.95 ?0.28)L·kg-1）。結(jié)論：鹽酸克班寧在大鼠體內(nèi)為超速處置類藥物（t1/2＜1h），分布迅速而廣泛。為了進(jìn)一步探究克班寧注射劑在家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，馬云淑等人建立了血清中克班寧濃度的高效液相測(cè)定方法,結(jié)果表明克班寧注射劑在家兔體內(nèi)成二室模型，雌、雄兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)經(jīng)t檢驗(yàn)差異無(wú)顯著性意義。（主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為：t1/2%Z = （3.246 ?0.222）min,t1/2%[ = （36.675 ?5.525）min,Cmax = （1.401 ?0.063）mg·L-1,Vd = （5.928 ?0.877）L·kg-1,C1 = （0.051 ?0.003）L·min-1·kg-1）。結(jié)論：克班寧?kù)o注在家兔體內(nèi)為超速處置類（t1/2＜1 h）藥物，其在體內(nèi)的分布迅速而廣泛。

2.4.2 克班寧原料藥的制備工藝研究

云南地不容藥材經(jīng)過(guò)乙醇提取，通過(guò)酸堿處理、溶劑萃取及重結(jié)晶法等制定了一套克班寧原料藥制備工藝，通過(guò)多種工藝的比較，最后采用了醇提+酸溶氯仿萃+酸溶堿沉+甲醇結(jié)晶的提取工藝，該法工藝簡(jiǎn)單，利用了克班寧鹽在氯仿中溶解度比較大的特征，將其較好地分離出來(lái)，故較容易結(jié)晶。且該法耗時(shí)少、耗溶劑少，操作簡(jiǎn)單，結(jié)晶率高，制得的原料藥通過(guò)HPLC法測(cè)定含量達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求。

3 克班寧制劑研究現(xiàn)狀

3.1 克班寧注射劑的研制

目前有關(guān)克班寧劑型方面的研究較少，張壯麗等人采用正交實(shí)驗(yàn)法，以可見(jiàn)分光光度法對(duì)其色澤變化進(jìn)行考察，優(yōu)選克班寧注射劑最佳制備工藝。結(jié)果：配制0.25%的最佳工藝為，以鹽酸為成鹽用酸，PH為4.4，以NaHSO4為抗氧劑，熔封通CO2且避光保存。以該法配制的克班寧注射劑沸水加熱6小時(shí)，強(qiáng)光照射12小時(shí)，色澤無(wú)變化，初步研究克班寧注射劑的制備工藝。

3.2 鹽酸克班寧毫微粒的研制

為提高克班寧穩(wěn)定性，提高療效，降低毒性，張曉雷等人以氰氯丙酸丁酯為囊材，采用乳化聚合法制備鹽酸克班寧聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒注射劑，以包封率為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，以外觀等為參考評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)；在單因素實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，通過(guò)均勻設(shè)計(jì)法優(yōu)選出鹽酸克班寧毫微粒的最佳制備工藝。并對(duì)鹽酸克班寧毫微粒進(jìn)行了穩(wěn)定性、體外釋藥規(guī)律、藥效、急性毒性實(shí)驗(yàn)的研究。研究表明雖然鹽酸克班寧毫微粒比克班寧注射劑的LD50有所降低，可降低幅度不大，鹽酸克班寧毫微粒仍有一定的毒性。

現(xiàn)在市面上琳瑯滿目的抗心律失常藥物，但其中基本上均為化學(xué)合成藥，這些藥物具有不同程度的毒、副作用?？税鄬巵?lái)源于植物，在抗實(shí)驗(yàn)性心律失常作用這一方面有很好的效果，但仍有一定的毒性，故有必要對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)改造以及改變給藥途徑等方面進(jìn)行深入研究，將其開(kāi)發(fā)成為抗心律失常新藥，這對(duì)我省植物資源的合理開(kāi)發(fā)利用具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。

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