間苯三酚聯(lián)合奧曲肽治療伊立替康致重度遲發(fā)性腹瀉的療效觀察

李學(xué)興

[摘要] 目的 觀察間苯三酚聯(lián)合奧曲肽治療伊立替康致重度遲發(fā)性腹瀉的臨床療效，探討治療方法的可行性。 方法 回顧性分析10例伊立替康致重度遲發(fā)性腹瀉患者的臨床資料，采用間苯三酚聯(lián)合奧曲肽治療。 結(jié)果 間苯三酚聯(lián)合奧曲肽治療24 h后所有患者的大便次數(shù)及性狀均有所恢復(fù)；36 h后8例患者的大便次數(shù)及性狀明顯好轉(zhuǎn)；48 h后所有患者的大便次數(shù)及性狀基本正常；4 d內(nèi)所有患者的大便次數(shù)及性狀恢復(fù)正常。 結(jié)論 間苯三酚聯(lián)合奧曲肽治療伊立替康致重度遲發(fā)性腹瀉是可行的，值得在臨床實(shí)行大樣本的臨床研究。

[關(guān)鍵詞] 重度遲發(fā)性腹瀉；間苯三酚；奧曲肽；伊立替康

[中圖分類號(hào)] R730.5[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-9701（2012）12-0135-02

伊立替康（Irinotecan，CPT-11）是一半合成的可溶性喜樹(shù)堿類衍生物，為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑[1-3]，在消化系統(tǒng)作為一線用藥用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，也作為二線藥物用于小細(xì)胞肺癌的治療等。遲發(fā)性腹瀉為CPT-11主要的劑量限制性毒性之一，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)有20%～40%的3～4度腹瀉的發(fā)生率。伊立替康使用第一周期內(nèi)較少發(fā)生遲發(fā)性腹瀉，主要發(fā)生兩周期化療之間任何時(shí)間，有些在使用24 h內(nèi)。研究者認(rèn)為胃腸道上皮細(xì)胞的細(xì)胞毒性是伊立替康引起遲發(fā)性腹瀉的主要病理機(jī)制[4-7]。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用奧曲肽后可預(yù)防遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生，目前臨床上主要是應(yīng)用易蒙停進(jìn)行治療這類遲發(fā)性腹瀉，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

10例患者均為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌使用伊立替康1～2周期后36 h內(nèi)出現(xiàn)的用洛哌丁胺后不可控制的重度遲發(fā)性腹瀉，每天腹瀉10～15次，伴里急后重感，為黃色稀水樣便，無(wú)腹痛或伴輕度腹痛，無(wú)發(fā)熱，無(wú)頭痛、頭暈，無(wú)惡心、嘔吐。其中男6例，女4例，年齡36～76歲，中位年齡48歲。所有患者均無(wú)慢性腹瀉病史，無(wú)長(zhǎng)期使用瀉藥病史。常規(guī)抗腹瀉藥物治療無(wú)效，所有患者使用洛哌丁胺后腹瀉未減輕甚至加重，使用奧曲肽0.4 mg/12 h持續(xù)靜滴后腹瀉癥狀不緩解。

1.2實(shí)驗(yàn)室檢查

所選患者首次出現(xiàn)腹瀉大便常規(guī)示：外觀為黃色稀水樣便，鏡檢白細(xì)胞（0～++）、大便潛血（-），大便檢菌未見(jiàn)細(xì)菌存在。電解質(zhì)示：低鈉、低鉀及低氯血癥。骨髓象為輕度抑制，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少?；颊吒杏X(jué)乏力，食欲缺乏。

1.3治療方法

腹瀉發(fā)生后予洛哌丁胺4 mg，隨后2 mg/4 h，腹瀉停止12 h后停用；若腹瀉24 h后未減輕，給予2 mg/2 h，并加用抗生素，48 h未減輕甚至加重，使用奧曲肽0.4 mg/12 h持續(xù)靜滴后腹瀉癥狀不緩解。后給予間苯三酚80 mg im，q12 h。同時(shí)根據(jù)病情給予抗炎、生白（粒系集落刺激因子）、補(bǔ)液以糾正電解質(zhì)紊亂、囑患者低脂清淡飲食及其他對(duì)癥支持治療。

1.4腹瀉分級(jí)

按照ECOG CTC關(guān)于CTID的分級(jí)[8]：0級(jí)：無(wú)腹瀉；1級(jí)：大便次數(shù)增加（2～3）次/d；2級(jí)：大便次數(shù)增加（4～6）次/d，夜間大便，腹部存在絞痛；3級(jí)：大便次數(shù)增加（7～9）次/d，大便失禁，腹部存在重度絞痛；4級(jí)：大便次數(shù)增加＞10次/d，脫水，需胃腸外營(yíng)養(yǎng)。

1.5療效評(píng)價(jià)

參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》[9]。從腹瀉次數(shù)、糞便性狀及腹痛指標(biāo)判斷療效，分為：治愈：大便次數(shù)及糞便性狀正常，無(wú)腹痛；有效：腹瀉次數(shù)減少（＜3次/d），原有腹痛者減輕；無(wú)效：癥狀無(wú)改善，甚至有惡化趨勢(shì)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包處理數(shù)據(jù)。本研究療效率的比較用Fisher確切概率法進(jìn)行比較，P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

常規(guī)抗腹瀉治療失敗，后均采用間苯三酚聯(lián)合奧曲肽治療。治療24 h后所有患者的大便次數(shù)及性狀均有所恢復(fù)；36 h后8例患者的大便次數(shù)及性狀明顯好轉(zhuǎn)；48 h后所有患者的大便次數(shù)及性狀基本正常；4 d內(nèi)所有患者的大便次數(shù)及性狀恢復(fù)正常；4 d內(nèi)所有患者均治愈。表1表明，與常規(guī)治療相比，間苯三酚聯(lián)合奧曲肽治療伊立替康致重度遲發(fā)性腹瀉是可行的，值得在臨床實(shí)行大樣本的臨床研究。

3討論

研究證實(shí)CPT-11通過(guò)兩種機(jī)制導(dǎo)致腹瀉：①早發(fā)性腹瀉：治療后就發(fā)生，與膽堿機(jī)制有關(guān)；②重度遲發(fā)性腹瀉：發(fā)生在治療后數(shù)日，與血液中CPT-11的代謝物SN-38峰值濃度有關(guān)，和水分、電解質(zhì)吸收不佳以及高度分泌黏蛋白有關(guān)，因此，這種腹瀉包括滲透、分泌和滲出三方面的機(jī)制。因此CPT-11所致的遲發(fā)性腹瀉的治療應(yīng)從以下方面入手：阻斷腸腔內(nèi)SN-38及其與腸上皮接觸時(shí)間；減少腸蠕動(dòng)，增加水、電解質(zhì)吸收，減少腸上皮細(xì)胞分泌水分及電解質(zhì)。目前主要的預(yù)防措施的目的是達(dá)到減少腸腔內(nèi)SN-38G轉(zhuǎn)化為SN-38以減少對(duì)腸上皮細(xì)胞的損傷，可應(yīng)用廣譜抗生素；堿化腸道，提高腸腔pH值，如應(yīng)用小蘇打，可減少腸腔內(nèi)SN-38的內(nèi)酯形式；活性碳的應(yīng)用以減少腸腔內(nèi)活性物質(zhì)的濃度，主要是可以吸附CPT-11及其活性物質(zhì)SN-38；加強(qiáng)腸上皮細(xì)胞的修復(fù)，可使用谷氨酰胺；降低SN-38的羧酸酯酶抑制劑；抑制β-葡糖醛酸苷酶活性而減輕腹瀉反應(yīng)及COX-2抑制劑；中藥半夏瀉心湯、生姜瀉心湯[10]等都認(rèn)為能預(yù)防CPT-11的延遲性腹瀉。

奧曲肽保留了生長(zhǎng)抑素類調(diào)節(jié)激素的藥理作用，但相比之下不良反應(yīng)少且輕微，且有較好的耐受性。奧曲肽的使用主要使胃腸排空時(shí)間延長(zhǎng)，刺激胃腸道對(duì)水和電解質(zhì)的吸收，且減少小腸的分泌等方面來(lái)調(diào)節(jié)胃腸道和胰腺的內(nèi)外分泌功能。綜上藥理作用及優(yōu)點(diǎn)被臨床應(yīng)用于化療相關(guān)性腹瀉的前景用藥。據(jù)報(bào)道，生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽是治療化療引起的難治性1、2級(jí)腹瀉及新發(fā)的3、4級(jí)腹瀉中推薦使用的藥物。臨床試驗(yàn)證實(shí)在3、4級(jí)腹瀉患者中，奧曲肽已經(jīng)被證實(shí)有效。間苯三酚[11]為純平滑肌解痙藥，它屬非阿托品非罌粟堿類，抑制兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶，并選擇性地直接松弛部分器官的平滑肌細(xì)胞，達(dá)到解痙止痛的效果。在國(guó)內(nèi)，間苯三酚在泌尿外科及產(chǎn)科的應(yīng)用已取得了較好的療效。

本研究結(jié)果證實(shí)，間苯三酚聯(lián)合奧曲肽治療伊立替康致重度遲發(fā)性腹瀉是可行的，值得在臨床實(shí)行大樣本的臨床研究，以驗(yàn)證其有效及安全性。

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（收稿日期：2012-01-05）