腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)后腹腔腫瘤種植轉(zhuǎn)移的研究進展

李延輝

[摘要]目前腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)是否促進腫瘤切口種植或轉(zhuǎn)移受到廣泛關(guān)注。本研究綜合近期國內(nèi)外的相關(guān)研究報道，闡述腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)可能對腹腔腫瘤種植轉(zhuǎn)移的影響及可能的機制。

[關(guān)鍵詞]腹腔鏡手術(shù)；結(jié)直腸癌；腫瘤種植；腫瘤轉(zhuǎn)移

[中圖分類號]R735.3 [文獻標(biāo)識碼]A [文章編號]1673-9701（2012）35-0027-02

目前腹腔鏡技術(shù)在惡性腫瘤的診斷和治療中的應(yīng)用被公認(rèn)為是21世紀(jì)外科發(fā)展的主流方向之一。盡管，近年來腹腔鏡應(yīng)用于結(jié)直腸癌根治術(shù)中的安全性問題仍存在著廣泛爭議，尤其探討腹腔鏡手術(shù)可能引發(fā)腹腔內(nèi)腫瘤細胞脫落、種植和轉(zhuǎn)移等發(fā)生的機制和防治措施一直是腫瘤研究領(lǐng)域的熱點。

1CO2氣腹與惡性腫瘤生長、侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系

CO2是當(dāng)前腹腔鏡手術(shù)最常用的氣腹介質(zhì)，近來大量研究均顯示CO2氣腹對腫瘤影響較大，可能是促進腫瘤細胞生長與轉(zhuǎn)移的主要因素。其可能機制總結(jié)如下：

1.1CO2氣腹對腹膜結(jié)構(gòu)的影響

腹膜由單層間皮細胞緊密連接構(gòu)成，表面被覆微絨毛，下方為基底膜。目前認(rèn)為CO2對腹膜結(jié)構(gòu)會產(chǎn)生損傷。Erikoglu等[1]設(shè)計了實驗組：正常麻醉、干冷CO2氣腹、濕熱CO2氣腹3組，采用光鏡及電鏡觀察了三組大鼠腹膜的超微結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)麻醉組為正常的腹膜；濕熱CO2氣腹組可見間皮細胞膨脹凸出，但未見基底膜暴露；干冷CO2氣腹組腹膜結(jié)構(gòu)變化顯著。而彭遠飛等[2]研究證實，熱CO2氣腹具有應(yīng)用于結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移處理的潛質(zhì)，其機制可能與誘導(dǎo)細胞凋亡，從而抑制結(jié)腸癌細胞生長與轉(zhuǎn)移，說明CO2氣腹，尤其是常用的不經(jīng)處理的CO2對腹膜結(jié)構(gòu)影響較大，對腫瘤細胞發(fā)生黏附與轉(zhuǎn)移的影響顯著。

1.2CO2氣腹對體內(nèi)微環(huán)境的影響

目前學(xué)者們對CO2對體內(nèi)微環(huán)境的影響及其對腫瘤生長及種植轉(zhuǎn)移的作用機制仍存在不同的看法。Smithers等[3]發(fā)現(xiàn)CO2組腹膜、腹腔內(nèi)及血液pH值下降比較明顯。徐戰(zhàn)平等[4]和Brokelman等[5]試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)CO2可改變了腹腔局部氧氣水平，引起腹腔顯著的酸中毒等代謝變化。有其他實驗結(jié)果[6]進一步顯示CO2氣腹導(dǎo)致的腹腔酸性化對機體的局部防御機制有損害作用，通過損害腹膜細胞、暴露出基底膜、刺激腹膜的系膜細胞分泌透明質(zhì)酸、內(nèi)毒素、GF-α而抑制了機體對腫瘤細胞的免疫反應(yīng)，從而使腫瘤細胞可以逃避機體的免疫防御而發(fā)生種植。但也有不同的研究結(jié)論，吳步初等[7]的結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜脈推注5％NaHCO3的CO2氣腹組、CO2氣腹組及對照組之間帶瘤大鼠的腫瘤細胞生長和腹水體積并無顯著差異，而三組穿刺點種植轉(zhuǎn)移情況也無明顯差異。

1.3CO2氣腹對腫瘤粘附分子表達的影響

手術(shù)過程腫瘤細胞脫落導(dǎo)致癌細胞播散，癌細胞粘附能力與腫瘤的血運轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)，而粘附分子則是腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞粘附的分子基礎(chǔ)，包括整合素、鈣連素、免疫球蛋白家族、選擇素和CD44，其表達是決定細胞間粘附行為的重要因素，可與細胞外基質(zhì)配體相結(jié)合，完成黏附，隨之腫瘤細胞不斷惡性增殖及自身分泌水解酶及其阿米巴游走運動，為腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的提供基礎(chǔ)條件。目前對腹腔鏡手術(shù)的CO2氣腹是否影響腫瘤粘附分子表達仍存在爭議。體外實驗研究發(fā)現(xiàn)，CO2氣腹對粘附分子ICAM1、標(biāo)準(zhǔn)型CD44的表達有顯著影響，提高它們的表達，同時明顯減少其他相關(guān)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的粘附分子的表達，從而直接或間接明顯提高腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的潛能。Ordemann等[8]的體外實驗進一步證明了CO2氣腹可改變了某些腫瘤細胞粘附分子的表達，其中Ordemann等實驗認(rèn)為對E-cadherin表達作用顯著，對其他粘附分子的影響不大。而Hanahan等[9]在CO2氣腹下切口種植轉(zhuǎn)移的研究中表明，CO2氣腹可改變CD44的表達。但也有一些學(xué)者的研究結(jié)果不支持上述觀點，認(rèn)為目前常規(guī)腹腔鏡手術(shù)使用的10～12mmHgCO2氣腹對細胞粘附分子表達影響不大，細胞粘附分子的表達改變能很快在術(shù)后恢復(fù)至原來水平[10]。于歌等[11]在對胃癌細胞黏附能力的研究結(jié)果也提示類似結(jié)果，氣腹組胃癌細胞中CD44v6的表達在CO2氣腹環(huán)境下均表現(xiàn)為先升高后降低，也呈一過性表現(xiàn)。粘附分子的表達是否可能是腹腔鏡技術(shù)影響腫瘤轉(zhuǎn)移的機制之一呢？這些尚需要進一步的實驗證據(jù)加以證明。

2免疫和應(yīng)激與惡性腫瘤生長、侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系

目前腹腔鏡手術(shù)對機體免疫系統(tǒng)的影響越來越受到人們的關(guān)注。機體免疫狀態(tài)是腫瘤細胞的生長的重要影響因素，免疫低下可增高腫瘤微轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。近來研究發(fā)現(xiàn)，CO2氣腹可能改變了腹膜局部的微環(huán)境，對腹腔局部免疫有負調(diào)控作用[12]。國內(nèi)有研究結(jié)果提示[13]，選擇CO2氣腹的大鼠，其血液中巨噬細胞的吞噬能力顯著下降，且腫瘤細胞增殖能力顯著提高，因此認(rèn)為氣腹介質(zhì)的選擇可影響巨噬細胞的吞噬能力，對腫瘤細胞增殖能力有影響。目前認(rèn)為CO2氣腹影響腹腔局部免疫的機制推測可能與腹膜局部酸性化可影響腹膜局部巨噬細胞表達及其清除腫瘤的功能有關(guān)。JETalmadge等[14]的實驗證實了這一論點，其實驗發(fā)現(xiàn)CO2氣腹組的腹膜組織中TNF-αmRNA表達水平最低，與空氣氣腹及小切口開腹、大切口開腹比較。其他實驗[15]也發(fā)現(xiàn)He氣腹組對腹腔內(nèi)白細胞的影響小于CO2組。Joshipura等[16]研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)過程中，腹腔局部臟器NK細胞活性有所下降，并推測與CO2氣腹有關(guān)，提出CO2氣腹會降低腹腔局部臟器的免疫力和腹膜細胞的防御能力。

3腹腔手術(shù)其他因素與惡性腫瘤生長、侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系

近年來腫瘤細胞霧化作用和“煙囪效應(yīng)”問題受到越來越多的關(guān)注。Ishida等發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移可能與懸浮腫瘤細胞沿戳孔處泄露和氣體霧化有關(guān)。但有動物實驗證實，CO2氣腹并不是引起導(dǎo)致腫瘤細胞脫落、種植、轉(zhuǎn)移的主要原因，而是因為操作過程中出現(xiàn)腫瘤細胞外溢。但是國外其他相關(guān)研究結(jié)果中，并未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞霧這種現(xiàn)象，也不支持腫瘤細胞霧這一理論，他們認(rèn)為腫瘤細胞的“煙囪效應(yīng)”在嚴(yán)格執(zhí)行無瘤原則的情況并不存在，即使存在，腫瘤的種植轉(zhuǎn)移也是在“煙囪效應(yīng)”積聚的腫瘤細胞達到極高的數(shù)量時，才有可能發(fā)生。因此，對腫瘤細胞的霧化狀態(tài)和“煙囪效應(yīng)”導(dǎo)致腹腔種植轉(zhuǎn)移這一論點并未得到充分的臨床實驗證實，尚需進一步深入研究。

4問題與展望

目前對腹腔鏡結(jié)直腸癌根治手術(shù)遠期療效仍然存在很大爭議，但隨著腹腔鏡下惡性腫瘤手術(shù)腫瘤細胞脫落、種植和轉(zhuǎn)移等方面問題日益引起臨床學(xué)者的關(guān)注以及各類相關(guān)臨床機制研究的不斷深入，相信對腹腔鏡下手術(shù)腫瘤種植轉(zhuǎn)移的機理會越來越明確，從而制定能將其潛在風(fēng)險降到最低的措施，以促進腹腔鏡在腫瘤外科方面的進一步推廣。

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（收稿日期：2012-11-08）