諾氟沙星會(huì)影響孩子長(zhǎng)個(gè)兒?jiǎn)?

前不久，一位網(wǎng)友在網(wǎng)上發(fā)帖說，自己的孩子在四、五歲的時(shí)候，為了治療經(jīng)常性的拉肚子，他前后給孩子服用過十幾粒諾氟沙星?，F(xiàn)在，孩子明顯比同齡人個(gè)子矮。這位朋友懷疑跟孩子小時(shí)候吃諾氟沙星有關(guān)。

諾氟沙星是什么藥？真的會(huì)影響孩子生長(zhǎng)發(fā)育嗎？我們請(qǐng)藥學(xué)專家來解疑答惑。

諾氟沙星就是氟哌酸

諾氟沙星屬于喹諾酮類抗菌藥物，是臨床應(yīng)用很廣泛的一類化學(xué)合成的抗菌藥物。這類藥物的發(fā)展比較快，第一代喹諾酮類的代表藥物萘啶酸于1962年研制成功并上市，在臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)感染的治療，但萘啶酸不良反應(yīng)較大，極易產(chǎn)生耐藥性，已逐步被淘汰。第二代是以吡哌酸為代表的喹諾酮類藥物，于1973年合成并上市，臨床上主要用于治療泌尿系統(tǒng)的感染等。1978年，藥物學(xué)家在喹諾酮類藥物的母核上通過化學(xué)合成引入了氟原子，同時(shí)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了相應(yīng)的修飾和完善， 第三代喹諾酮類誕生，又稱為氟喹諾酮類藥物。常用于臨床的第三代氟喹諾酮類藥物主要包括：諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星等。

其中，諾氟沙星（Norfloxacin NFLX）（又名氟哌酸）是較早用于臨床的氟喹諾酮類，在泌尿系統(tǒng)和胃腸道感染方面發(fā)揮了重要作用。隨著氟喹諾酮類藥物耐藥性的出現(xiàn)以及臨床上對(duì)抗菌藥物抗菌譜以及抗菌活性的要求，第四代氟喹諾酮類藥物的抗菌活性具有較大的改進(jìn)和完善，明顯增強(qiáng)了抗革蘭氏陽性細(xì)菌的能力，如莫西沙星、吉米沙星等，也在臨床上得到了較為廣泛的應(yīng)用。

氟喹諾酮類藥物的問世，是繼磺胺類藥之后的全合成抗菌藥物的新的里程碑。這類藥物以抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、組織分布廣、細(xì)胞內(nèi)滲透性強(qiáng)、不良反應(yīng)較少、價(jià)格較低以等特點(diǎn)，已成為當(dāng)今世界上各企業(yè)競(jìng)相生產(chǎn)和臨床廣泛應(yīng)用的重點(diǎn)藥物之一。

兒童用諾氟沙星尚存爭(zhēng)議

隨著氟喹諾酮類藥物的廣泛使用，同時(shí)也出現(xiàn)了許多不良反應(yīng)。尤其是該類藥物對(duì)幼年動(dòng)物引起軟骨、組織損害，使其在兒科的應(yīng)用頗受爭(zhēng)議，諾氟沙星對(duì)于兒童用藥的安全性問題也一直是醫(yī)藥學(xué)界廣泛爭(zhēng)議的話題之一。

諾氟沙星的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在：

（1）胃腸道紊亂反應(yīng)，如厭食、惡心、腹瀉、嘔吐、消化不良和腹內(nèi)不適等。用藥過程中消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)一般較輕，通常不需要停藥，可通過減小服用劑量或飯后服用，不良反應(yīng)會(huì)逐步減輕或消失。

（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，表現(xiàn)為頭疼、頭暈、疲倦、眩暈、不寧、失眠、耳鳴和感覺變化。其中嚴(yán)重的中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)包括幻覺、抑郁和癲癇發(fā)作等，發(fā)生率較低，并且是可逆的，停藥后可消退。

（3）肝腎毒性:主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，間質(zhì)性腎炎或血尿等臨床癥狀。通常與大劑量使用氟喹諾酮類藥物有關(guān)，常規(guī)劑量下使用導(dǎo)致嚴(yán)重肝腎毒性的情況并不多見。

（4）皮膚反應(yīng)和光毒性，如紅斑、瘙癢、風(fēng)疹和皮疹、日光性皮炎等。

（5）軟骨毒性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，這類藥物對(duì)未成熟動(dòng)物有軟骨毒性，關(guān)節(jié)軟骨(骺-關(guān)節(jié)復(fù)合物)的毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)負(fù)重關(guān)節(jié)的腫脹和跛行。但不同種屬的動(dòng)物存在較大差異。對(duì)成年軟骨相應(yīng)關(guān)節(jié)的作用尚未見報(bào)道或至少作用非常小。關(guān)節(jié)病變通常會(huì)在用藥數(shù)日后會(huì)逐漸顯現(xiàn)，一般會(huì)在停藥后消失。

（6）其他。有報(bào)道，諾氟沙星可影響前鹵發(fā)育,發(fā)生顱內(nèi)壓升高、前囟隆凸、張力升高等。

18歲以下禁用諾氟沙星等同類藥

雖然喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)較多見，但在臨床上因此中止用藥的機(jī)會(huì)并不多。特別值得注意的是，由于幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨的損害以及臨床有類似情況發(fā)生，使該類藥在兒科感染性疾病中的應(yīng)用存在爭(zhēng)議。在《中國(guó)藥典臨床用藥須知》及相應(yīng)藥品說明書中，標(biāo)明18歲以下兒科患者禁用，孕婦和哺乳期也禁止使用。

由于這類藥物是有嚴(yán)格適應(yīng)證限制的處方藥，應(yīng)該憑醫(yī)生處方用藥，不能自行在藥店購(gòu)買和使用。家長(zhǎng)也切不能隨意給兒童自行服用諾氟沙星治療腹瀉，或者是該類藥物的其他品種。

此藥關(guān)節(jié)毒性的幾個(gè)特點(diǎn)

氟喹諾酮類藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的安全性研究，始于發(fā)現(xiàn)一位22歲女患者由奈啶酸引起的關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、行走困難，從此開始了關(guān)于喹諾酮類藥物致關(guān)節(jié)病變的動(dòng)物與臨床研究。用幼犬、鼠、兔、猴等動(dòng)物觀察了諾氟沙星、吡哌酸、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等藥物對(duì)動(dòng)物關(guān)節(jié)軟骨的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表現(xiàn)出對(duì)幼年動(dòng)物的關(guān)節(jié)毒性。其關(guān)節(jié)毒性有以下幾個(gè)特點(diǎn)：

（1）關(guān)節(jié)損傷表現(xiàn)為腫脹和跛行；

（2）不同種屬的動(dòng)物關(guān)節(jié)損傷不同，犬最敏感，而猴在高達(dá)500mg/(kg·d)也未表現(xiàn)關(guān)節(jié)毒性，相應(yīng)幼鼠500mg/(kg·d)、幼兔100mg/(kg·d) 的用藥劑量表現(xiàn)出關(guān)節(jié)毒性；

（3）不同喹諾酮類藥物毒性強(qiáng)度不同，并且毒性與劑量呈正相關(guān)，第二代、第三代明顯比第一代??；

（4）動(dòng)物年齡越小,喹諾酮的關(guān)節(jié)毒性反應(yīng)越快、越重；

（5）關(guān)節(jié)損傷具有可逆性。

氟喹諾酮類藥物在兒科應(yīng)用的安全性爭(zhēng)議甚多，根據(jù)現(xiàn)有資料不能肯定其在兒科應(yīng)用的安全性。雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中喹諾酮類藥物對(duì)幼年動(dòng)物表現(xiàn)出關(guān)節(jié)軟骨損害的敏感性，臨床上也有報(bào)道其對(duì)兒童關(guān)節(jié)的損害作用，但是應(yīng)該注意到更多的臨床資料顯示喹諾酮藥物在臨床上并非與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察的結(jié)果一樣。

同樣，也很難判定兒童的身高是夠與曾經(jīng)服用諾氟沙星有關(guān)聯(lián)。

關(guān)節(jié)毒性并非兒童專有

如果兒童發(fā)生腹瀉腹痛等不適癥狀時(shí)，應(yīng)該及時(shí)到正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，由醫(yī)生及時(shí)做出診斷和治療，而不能由患兒家長(zhǎng)自行判斷和用藥。

關(guān)節(jié)毒性不一定是兒童專有的不良反應(yīng)。其與成年人一樣，發(fā)生率較低，并且具有可逆性。而且不同物種間的藥物動(dòng)力學(xué)差異很大，應(yīng)考慮人與不同動(dòng)物物種的治療濃度的差異，以及引起人和動(dòng)物軟骨毒性劑量的差異。

新一代氟喹諾酮類藥物不斷開發(fā)并應(yīng)用于臨床，其關(guān)節(jié)毒性較少報(bào)道，使其在兒科中應(yīng)用的前景也日漸看好，但仍缺少相關(guān)毒性比較的資料。

任何一類藥物在臨床應(yīng)用均會(huì)受到很多因素制約。對(duì)于臨床而言,關(guān)節(jié)毒性不是氟喹諾酮類藥物的主要不良反應(yīng)。但由于兒童的特殊生理機(jī)能包括自身調(diào)節(jié)功能尚未充分發(fā)育,對(duì)藥物的反應(yīng)一般比較敏感，在應(yīng)用這類藥物時(shí)，應(yīng)重視其中樞神經(jīng)、泌尿、心血管系統(tǒng)毒性，尤其對(duì)罹患或曾經(jīng)患過相應(yīng)疾病的患者。在使用時(shí)須掌握適應(yīng)證、劑量、療程，防止濫用。

劉麗萍，解放軍第三〇二醫(yī)院藥學(xué)部副主任，主任藥師。主要從事臨床藥學(xué)、藥學(xué)情報(bào)和藥學(xué)信息化及藥品供應(yīng)管理工作。擔(dān)任中國(guó)藥學(xué)會(huì)高級(jí)會(huì)員，全軍藥品監(jiān)督員，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)理事，總后醫(yī)療事故鑒定委員會(huì)委員，北京市醫(yī)療事故鑒定委員會(huì)委員，總直藥學(xué)臨床藥學(xué)專業(yè)組委員，北京市首發(fā)基金評(píng)委等。