磺達(dá)肝癸鈉對中國人非ST段抬高急性冠脈綜合征的有效性和安全性評價

趙 昕, 韓雅玲, 王效增, 劉美麗, 王頤玲, 荊全民, 王祖祿

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磺達(dá)肝癸鈉對中國人非ST段抬高急性冠脈綜合征的有效性和安全性評價

趙 昕, 韓雅玲*, 王效增, 劉美麗, 王頤玲, 荊全民, 王祖祿

（沈陽軍區(qū)總醫(yī)院全軍心血管病研究所, 心血管內(nèi)科, 沈陽 110840）

評價磺達(dá)肝癸鈉對中國人非ST段抬高急性冠脈綜合征（NSTE- ACS）的臨床療效、安全性及預(yù)后?；仡櫺苑治?010年3月至2011年12月間, 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院收治的NSTE-ACS應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉患者中隨訪資料完整的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）及單純藥物保守治療2448例患者, 男性1696例, 年齡21～90歲, 平均（68.4±12.1）歲。觀察住院期間嚴(yán)重出血、血小板減少、住院期間和出院后1個月主要心血管事件發(fā)生率及冠狀動脈病變特點,并與國外OASIS-5大型臨床研究比較。與OASIS-5研究比較, 本研究基本臨床特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義﹙＞0.05）。介入治療手術(shù)成功率97.1%（2043/2104）, PCI術(shù)中無死亡病例。與依諾肝素用于NSTE-ACS治療后輔助抗凝的OASIS-5研究結(jié)果比較, 顯示在9天、30天時死亡、心肌梗死或頑固性心肌缺血復(fù)合事件發(fā)生率有相同的臨床療效, 但9天大出血發(fā)生率磺達(dá)肝癸鈉明顯低于依諾肝素（＜0.05）?；沁_(dá)肝癸鈉組9天時大出血發(fā)生率較OASIS-5研究依諾肝素組顯著降低（1.6%4.1%, 風(fēng)險比0.38; 95% 可信區(qū)間0.28～0.54,＜0.05）這些差別在30天隨訪中持續(xù)存在（1.4%5.0%, 風(fēng)險比0.65; 95% 可信區(qū)間0.45～0.93,＜0.05）。應(yīng)用替羅非班后出血并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于未用替羅非班患者（25.6%3.8%,＜0.001）。腎功能損害患者冠狀動脈造影顯示多支血管病病變?yōu)橹? PCI術(shù)后TIMI 3級血流所占比例也較低（21.0%）, 支架內(nèi)血栓發(fā)生率略高（1.2%）。9天死亡、心肌梗死或頑固性心肌缺血復(fù)合事件發(fā)生率, 較腎功能正?；颊唢@著增加（4.94%1.04%, 風(fēng)險比7.87; 95% 可信區(qū)間3.41~18.16,＜0.05）。這種差別在30天隨訪中持續(xù)存在（5.4%2.4%,＜0.05）?；沁_(dá)肝癸鈉組腎功能損害患者大出血發(fā)生率均較OASIS-5 研究中依諾肝素組顯著降低（2.2%6.4%,＜0.001）?；沁_(dá)肝癸鈉在NSTE-ACS患者PCI及藥物保守治療中應(yīng)用均是安全的,可以明顯改善PCI術(shù)后的冠狀動脈血流和心肌灌注及臨床預(yù)后, 并且不增加出血風(fēng)險。

冠狀動脈疾病; 磺達(dá)肝癸鈉; 血管成形術(shù), 經(jīng)腔, 經(jīng)皮冠狀動脈

磺達(dá)肝癸鈉（安卓, 葛蘭素史克公司）是一種人工合成的戊多糖, 通過與抗凝血酶結(jié)合, 從而快速抑制因子Ⅹa, 具有抗凝、抗栓作用[1]。國外OASIS-5大型臨床研究表明[2], 對急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes, ACS)患者或?qū)邮芙?jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary interven-tion, PCI）患者進(jìn)行的前期臨床試驗提示, 磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素療效相當(dāng), 出血的發(fā)生率低, 更安全。本研究旨在探討磺達(dá)肝癸鈉在中國非ST段抬高型急性冠脈綜合征（non-ST elevation acute coronary syndromes, NSTE-ACS）患者中應(yīng)用的臨床療效、安全性及預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2010年3月至2011年12月間, 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院收治的3233例NSTE-ACS且入院后應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉的患者, 其中隨訪資料完整者共2448例患者, 包括急診PCI 673例（27.5%）、擇期PCI 1431例（58.5%）及保守治療344例（14.0%）。根據(jù)PCI是否應(yīng)用替羅非班分為常規(guī)PCI組（1233例）和強化PCI組（871例）。腎功能損害1527例（62.4%）。入選標(biāo)準(zhǔn): （1）患者心肌缺血發(fā)病 24 h內(nèi), 肌鈣蛋白或磷酸肌酸激酶同功酶（CK-MB）升高; （2）18導(dǎo)聯(lián)心電圖顯示心肌缺血改變。排除標(biāo)準(zhǔn): （1）有肝素應(yīng)用禁忌證; （2）新近發(fā)生出血性中風(fēng)等出血性疾病; （3）正在進(jìn)行ACS以外的抗凝; （4）血清肌酐水平高于265 μmol/L。

1.2 定義和標(biāo)準(zhǔn)

NSTE-ACS定義為急性非ST段抬高型心肌梗死（acute non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris, UAP）。估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）以下列公式計算, 即eGFR[ml/（min-1×1.73 m2）]=186×血肌酐（mg·m1）-1.154×年齡（歲）-0.203×0.742（女性）。并根據(jù)eGFR評估腎功能狀態(tài), 中度腎功能損害為: 30ml/（min·1.73 m2）≤GFR＜60 ml/（min·1.73 m2）。出血定義: 嚴(yán)重出血為包含以下任何一項, （1）與術(shù)前相比, 術(shù)后血紅蛋白下降＞50 g/L; （2）顱內(nèi)出血。輕度出血為包含以下任何一項: （1）與術(shù)前相比, 術(shù)后血紅蛋白下降30～50 g/L; （2）肉眼血尿、咯血、消化道出血或黑便。血小板減少癥定義為術(shù)前血小板計數(shù)正常, 但術(shù)后血小板計數(shù)＜10×109/ml或較基線值下降大于50%。

1.3 PCI和藥物治療

所有患者入院后口服阿司匹林300 mg/d和氯吡格雷75 mg/d。急診PCI的患者于入院時頓服阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg。擇期PCI為發(fā)病24 h以上根據(jù)臨床情況決定的同期住院完成的PCI。以標(biāo)準(zhǔn)Judkins法或經(jīng)橈動脈穿刺法行冠狀動脈造影及PCI治療。所有患者均應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉2.5mg/d, 皮下注射, 磺達(dá)肝癸鈉給藥至出院或至第8天（以兩者中先出現(xiàn)者為準(zhǔn)）。應(yīng)用鹽酸替羅非班方案: 急診PCI患者, 于球囊擴張前靜脈推注10μg/kg, 繼以0.15μg/（kg·min）, 靜脈滴注持續(xù)36 h。擇期PCI和藥物保守治療患者, 入院后以0.4μg/（kg·min）, 靜脈滴注30 min, 繼以0.1μg/（kg·min）靜脈滴注持續(xù)36h。根據(jù)臨床情況使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker, ARB）、β-受體阻滯劑和硝酸酯類藥物。

1.4 住院期間資料及隨訪資料

記錄住院及隨訪期間的主要不良心臟事件(major adverse cardiac events, MACE)及支架內(nèi)亞急性血栓（subacute thrombosis, SAT）。MACE包括死亡、心肌梗死或頑固性心肌缺血。除臨床已確診或尸體解剖證實的非心臟器官所致的死亡之外, 所有死亡均被判為心源性死亡?；颊唠S訪資料通過再次住院時病史采集、電話或門診隨訪獲得。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者基線臨床資料的比較

與OASIS-5臨床試驗相比, 心肌梗死家族史、高血壓、糖尿病等的危險因素均無統(tǒng)計學(xué)差異（表1）。PCI患者多支血管病變率（823/2104, 39.1%）明顯高于單支血管病變率（549/2104, 26.1%）, C型病變率（1317/2104, 62.6%）, 梗死相關(guān)血管TIMl 0級血流率（648/2104, 30.8%）。

2.2 與OASIS-5研究療效比較

9天時, 本研究磺達(dá)肝癸鈉組死亡、心肌梗死或頑固性心肌缺血復(fù)合事件發(fā)生率與OASIS-5研究的依諾肝素組近似, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05; 表2）。這一結(jié)果證實了磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素抗凝療效相當(dāng)。保守藥物治療患者中僅有3例發(fā)生血小板減少, 與PCI患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（0.9%2.7%,0.04）。保守藥物治療患者9天時大出血發(fā)生率與PCI患者比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（1.2%1.7%,0.49）。30天時, 本研究磺達(dá)肝癸鈉組與OASIS-5研究的依諾肝素組相比, 前者死亡、心肌梗死或頑固性心肌缺血的復(fù)合事件發(fā)生率均較后者呈現(xiàn)降低趨勢, 但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05; 表2）。這進(jìn)一步說明磺達(dá)肝癸鈉對中國人近期抗凝療效不比依諾肝素差。

表1 本研究磺達(dá)肝癸鈉組與OASIS-5研究中依諾肝素組患者基線臨床資料的比較

注: NSTEMI: 急性非ST段抬高型心肌梗死; PCI: 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療; CABG: 冠狀動脈旁路移植術(shù); ACEI: 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑; ARB: 血管緊張素受體拮抗劑

表2 本研究磺達(dá)肝癸鈉組與OASIS-5研究中依諾肝素組主要療效和安全性結(jié)果比較

2.3 與OASIS-5研究安全性比較

磺達(dá)肝癸鈉組有1例經(jīng)CT證實的顱內(nèi)出血, 無危及生命的出血?；沁_(dá)肝癸鈉組9天時大出血發(fā)生率較OASIS-5研究依諾肝素組顯著降低（＜0.05）, 兩組這些差別在30天隨訪中持續(xù)存在（＜0.05; 表2）。因此, 磺達(dá)肝癸鈉組總的出血發(fā)生率比依諾肝素組顯著減少。

2.4 亞組分析

2.4.1 腎功能不全 本研究腎功能損害患者1527例（62.4%）, 與腎功能正?；颊弑容^冠狀動脈造影顯示多支血管病變?yōu)橹? LAD相關(guān)靶病變597例（39.1%）, PCI術(shù)后TIMI 3級血流所占比例較少（441/2104, 21.0%）, 支架內(nèi)血栓發(fā)生率略高（26/2104, 1.2%）, 介入治療實施困難。合并腎功能損害組以接受優(yōu)化藥物治療為主。住院期間9天死亡、心肌梗死或頑固性心肌缺血復(fù)合事件發(fā)生率, 較腎功能正?；颊唢@著增加（4.94%1.04%, 風(fēng)險比7.87; 95% 可信區(qū)間3.41～18.16,＜0.05）。這種差別在30天隨訪中持續(xù)存在（5.4%2.4%,＜0.05）。與OASIS-5 研究中, 依諾肝素腎功能不全組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=0.127）。但是, 磺達(dá)肝癸鈉組腎功能損害患者9天大出血發(fā)生率均較OASIS-5 研究中依諾肝素組顯著降低（2.2%6.4%,＜0.001）。

2.4.2 血運重建術(shù) 本研究中和OASIS-5研究依諾肝素組中接受PCI者分別為2104例和3104例。在醫(yī)院內(nèi)接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者中, 死亡、心肌梗死和頑固性心肌缺血的復(fù)合情況發(fā)生率在9天（磺達(dá)肝癸鈉組7.7% 和依諾肝素組8.6%）、30 天（磺達(dá)肝癸鈉組8.5% 和依諾肝素組9.0%）均相似（表2）。

2.4.3 替羅非班 應(yīng)用替羅非班871例的出血并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于1233例未用替羅非班的出血并發(fā)癥發(fā)生率（25.6%3.8%,＜0.001）。盡管PCI治療與藥物保守治療相比, 替羅非班出血并發(fā)癥未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異（24.9%26.9%,＞0.05）,但與擇期PCI相比, 急診PCI顯著增加出血并發(fā)癥發(fā)生率（23.9%8.3%,＜0.001）。強化PCI組多支管病變, C型復(fù)雜病變所占比例明顯高于常規(guī)PCI組（＜0.001）。術(shù)前狹窄程度、病變長度、植入支架直徑、植入支架長度、術(shù)后殘余狹窄及平均植入支架數(shù)替羅非班強化PCI組有增大/或增多趨勢, 但兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。

3 討 論

由于新的抗凝藥物的應(yīng)用, 在高危冠心病患者中PCI手術(shù)的增加, 以及后續(xù)治療的改善, NSTE-ACS患者的療效已經(jīng)有了很大的提高[1], 2011年ESC新版NSTE-ACS診斷治療指南中[3], 將磺達(dá)肝癸鈉2.5 mg每日一次被推薦作為NSTE-ACS治療的Ⅰ類建議首選用藥, 并將其增補到PCI應(yīng)用普通肝素后的后續(xù)治療中。但是, 在國內(nèi)的ACS治療中, 應(yīng)用最廣泛的是低分子肝素, 包括依諾肝素、那屈肝素和達(dá)肝素鈉等, 而磺達(dá)肝癸鈉應(yīng)用較晚。在OASIS-5多中心、國外大規(guī)模臨床隨機試驗中, 磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素進(jìn)行了比較, 磺達(dá)肝癸鈉在降低NSTE-ACS的缺血事件（死亡、心肌梗死、難治性出血）上不劣于依諾肝素, 更為重要的是, 磺達(dá)肝癸鈉顯著降低了與死亡相關(guān)的大出血風(fēng)險, 并因此提高了長期生存率。本研究在NSTE-ACS患者中探討國人磺達(dá)肝癸鈉的臨床療效、安全性及預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)在中國磺達(dá)肝癸鈉組較OASIS-5研究的依諾肝素組對于短期內(nèi)死亡、心肌梗死或頑固性缺血復(fù)合終點發(fā)生率, 磺達(dá)肝癸鈉在與依諾肝素的療效相似。隨訪30天, 發(fā)現(xiàn)磺達(dá)肝癸鈉顯示具有較強的優(yōu)越性。這進(jìn)一步說明磺達(dá)肝癸鈉在中國人中抗凝療效不比依諾肝素差, 這與國外的臨床試驗結(jié)果一致。其次, 與OASIS-5 試驗中依諾肝素相比, 磺達(dá)肝癸鈉顯著減少了大出血的發(fā)生率, 出血發(fā)生率比國外OASIS-5 試驗所報道的臨床試驗結(jié)果更低。因此, 盡管國內(nèi)目前多種抗血小板劑、單種凝血酶抑制劑和某種有創(chuàng)策略的使用可能會顯著減少缺血事件, 但同時也增加了出血的發(fā)生率。但是, 磺達(dá)肝癸鈉對于中國NSTE-ACS患者的抗凝應(yīng)用具有良好安全性。

本研究初步結(jié)果表明, 腎功能損害組NSTE-ACS患者的冠狀動脈病變復(fù)雜, 以彌漫鈣化、多支血管病變?yōu)樘卣? 與苗冬梅等研究結(jié)果一致[4]。可能機制是腎損害患者普遍存在全身微炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激狀態(tài)。這些大分子代謝毒素可能通過促發(fā)炎癥和氧化應(yīng)激加速冠心病的發(fā)生。并且, 本研究結(jié)果提示住院期間9天時死亡、心肌梗死或頑固性心肌缺血復(fù)合事件發(fā)生率, 較腎功能正常患者顯著增加。這種差別在30天隨訪中持續(xù)存在, 這些結(jié)果與Sarnak 等報道相似[5], 即使輕度腎功能損害也使PCI術(shù)后1年的病死率增加1倍, 提示腎功能損害與心血管疾病病死率有關(guān)。但磺達(dá)肝癸鈉的大出血發(fā)生率均較OASIS-5 研究中依諾肝素顯著降低（2.2%6.4%,＜0.001）, 提示磺達(dá)肝癸鈉在腎功能損害患者中應(yīng)用較依諾肝素更安全。

本研究還提示與依諾肝素比較, 沒有應(yīng)用普通肝素的藥物保守治療及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑-替羅非班的亞組中均觀察到磺達(dá)肝癸鈉的出血及血小板減少發(fā)生率均減少。腎功能損害、急診PCI及替羅非班是NSTE-ACS患者接受磺達(dá)肝癸鈉治療后發(fā)生出血并發(fā)癥的主要危險因素。

因此, 每天2.5 mg磺達(dá)肝癸鈉在國人NSTE- ACS患者中應(yīng)用是具有良好的有效性和短期安全性的, 由于本研究中樣本量不夠大, 因此, 還需要更大規(guī)模的臨床試驗和更長期的隨訪結(jié)果進(jìn)一步證實?；沁_(dá)肝癸鈉有希望在我國的ACS治療中發(fā)揮更重要的作用。

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（編輯: 周宇紅）

Safety and efficacy of fondaparinux in Chinese patients with non-ST elevation acute coronary syndromes

Zhao Xin, Han Yaling*, WANG Xiaozeng, LIU Meili, WANG Yiling, JING Quanmin, WANG Zulu

(Department of Cardiology, Cardiovascular Research Institute of PLA, Shenyang General Hospital, Shenyang Military Command, Shenyang 110840, China)

To evaluate the clinical efficacy, safety and prognosis of fondaparinux in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes (NSTE-ACS).A retrospective analysis was performed on 2448 NSTE-ACS patients [1696 males, aged 21～90 years, mean (68.4±12.1) years] who were administrated with fondaparinux after receiving either percutaneous coronary intervention (PCI) or merely drug therapy in our department between March 2010 and December 2011 and with intact follow up . We summarized the characteristics of the patients, recorded incidence of in-hospital major bleeding, platelet reduction and incidence of major adverse cardiac events (MACE) during hospitalization and 1 month after discharge. Then we compared our results with those of OASIS-5 trial.There was no significant difference between our study and OASIS-5 in baseline clinical characteristics (＞0.05). The success rate of the invention operation was 97.1% (2043/2104). There was no death during the PCI procedure. Compared with OASIS-5 trial, which used enoxaparin to assist anticoagulation for patients with NSTE-ACS, our study showed identical incidence of death, myocardial infarction and refractory ischemia at day 9 and day 30, while fondaparinux group showed significantly lower incidence of major bleeding than enoxaparin group at day 9 (＜0.05). The incidence of major bleeding in fondaparinux group was significantly lower than that in enoxaparin group in OASIS-5 at day 9 (1.6%4.1%; HR: 0.38; 95% CI: 0.28-0.54;＜0.05), and this difference continued during the 30 days follow-up (1.4%5.0%; HR: 0.65; 95% CI: 0.45-0.93;＜0.05). Incidence of bleeding complication was significantly higher in Tirofiban-used patients than in non-Tirofiban-used ones (25.6%3.8%,＜0.001). Patients with renal impairment mainly manifested with multivessel lesions identified by coronary angiography. They also showed lower rate of TIMI grade 3 after PCI procedure (21.0%), and higher rate of in-stent thrombosis (1.2%). The incidence of death, myocardial infarction and refractory ischemia of patients with impaired renal function at day 9 were significantly higher than those in patients with normal renal function (4.94%1.04%; HR: 7.87; 95% CI: 3.41-18.16;＜0.05), and this difference sustained during the 30 days follow-up (5.4%2.4%,＜0.05). Patients with renal impairment in fondaparinux group had significantly reduced incidence of major bleeding than those in enoxaparin group of OASIS-5 trial (2.2%6.4%;＜0.001).Application of fondaparinux is safe in NSTE-ACS patients both receiving PCI and merely drug therapy. It also significantly improves coronary blood supply and coronary perfusion after PCI procedure as well as clinical prognosis without increasing bleeding risk.

coronary artery disease; Fondaparinux; percutaneous transluminal coronary angioplasty

(2011BAI11B07)

R541.4

A

10.3724/SP.J.1264.2012.00022

2012-01-04;

2012-01-12

“十二五”國家科技支撐計劃項目(2011BAI11B07)

韓雅玲, Tel: 024-23922184, E-mail: hanyaling@263.net