涂層可降解雷帕霉素洗脫支架術(shù)后6個月雙聯(lián)抗血小板治療的長期療效與安全性: CREATE研究4年隨訪結(jié)果分析

李 毅, 韓雅玲, 荊全民, 張 磊, 王效增, 馬穎艷, 王 耿, 王 斌,鄧 捷, 張權(quán)宇

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涂層可降解雷帕霉素洗脫支架術(shù)后6個月雙聯(lián)抗血小板治療的長期療效與安全性: CREATE研究4年隨訪結(jié)果分析

李 毅, 韓雅玲*, 荊全民, 張 磊, 王效增, 馬穎艷, 王 耿, 王 斌,鄧 捷, 張權(quán)宇

（沈陽軍區(qū)總醫(yī)院全軍心血管病研究所, 心血管內(nèi)科, 沈陽 110016）

探討涂層可降解雷帕霉素藥物洗脫支架（DES）術(shù)后應(yīng)用6個月雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）的長期療效和安全性。多中心、前瞻性CREATE研究中術(shù)后6個月隨訪時未發(fā)生主要不良心臟事件（MACE）的存活患者共2034例, 全部接受Excel涂層可降解雷帕霉素DES治療, 其中1626例（79.9%)于術(shù)后6個月內(nèi)停用氯吡格雷（DAPT≤6個月）, 408例（20.1%）于6個月后繼續(xù)服用氯吡格雷（DAPT＞6個月）。對比兩組患者在6個月至4年隨訪期間的MACE和支架內(nèi)血栓發(fā)生率。DAPT＞6個月者與≤6個月者相比, 心性死亡（2.0%2.2%,=0.753）、心肌梗死（0.2%0.4%,=1.0）和靶病變血運(yùn)重建（1.7%2.4%,=0.407）發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組總的MACE發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（3.7%3.4%,=0.819）。兩組總的血栓事件發(fā)生率分別為1.5%和0.7%, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=0.128）。兩組明確的及很可能的血栓累計發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（0.7%0.5%,=0.469）。多因素分析結(jié)果表明, 陳舊性心肌梗死是支架內(nèi)血栓的獨(dú)立危險因素（OR=15.313, 95% CI: 4.02～58.25,＜0.001）。DAPT療程≤6個月與MACE（OR=0.987, 95%CI=0.545～1.787,=0.965）及支架血栓事件發(fā)生率（OR=0.847, 95%CI= 0.208～3.439,=0.816）無顯著相關(guān)性。4年臨床隨訪結(jié)果表明, 冠心病患者置入涂層可降解DES術(shù)后使用6個月DAPT安全、有效, 但還需隨機(jī)、對照研究進(jìn)一步證實。

藥物洗脫支架, 血小板聚集抑制劑, CREATE研究

阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy, DAPT）是冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention, PCI）術(shù)后預(yù)防血栓的基石[1]。藥物洗脫支架（drug eluting stent, DES）問世以來, 顯著降低了PCI術(shù)后再狹窄發(fā)生率[2], 但由于其遲發(fā)支架血栓風(fēng)險明顯高于裸金屬支架（bare metal stent, BMS）[3,4], 因此現(xiàn)行的指南均推薦在DES術(shù)后接受DAPT至少1年[5]。

近年研發(fā)的可降解涂層DES因其涂層在術(shù)后6個月可降解為水和二氧化碳, 在理論上可減少永久支架涂層引起的內(nèi)膜增生、血管炎癥和超敏反應(yīng), 從而減少遲發(fā)支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率。CREATE研究（國產(chǎn)Excel雷帕霉素DES多中心臨床注冊研究）是國產(chǎn)新型可降解涂層雷帕霉素DES（ExcelTM, 山東吉威醫(yī)療制品有限公司）上市后首個多國、多中心臨床研究[6], 約80%的患者術(shù)后接受了6個月DAPT。本研究分析了CREATE研究的4年隨訪結(jié)果, 旨在探討Excel支架術(shù)后應(yīng)用6個月DAPT的長期療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

CREATE研究于2006年6月至11月在4個國家（中國、印度尼西亞、馬來西亞、泰國）共59個中心連續(xù)入選2077例“真實世界”冠心病患者, 入選標(biāo)準(zhǔn)包括: （1）醫(yī)師認(rèn)為符合Excel支架置入術(shù)適應(yīng)證; （2）單一置入Excel支架; （3）患者同意并簽署知情同意書。主要排除標(biāo)準(zhǔn)為不能在同一臺手術(shù)達(dá)到完全性血運(yùn)重建的患者, 完全性血運(yùn)重建指所有直徑狹窄＞70%的主要病變血管均完成PCI術(shù)。其他排除標(biāo)準(zhǔn)包括: （1）醫(yī)師認(rèn)為不適于置入Excel支架的患者（如對術(shù)后抗血小板藥物不能耐受、近期外科手術(shù)等）; （2）多支病變不能單一置入Excel支架的患者; （3）紐約心臟協(xié)會心功能分級＞Ⅲ級或超聲心動圖左室射血分?jǐn)?shù)＜0.3者。本研究采用界標(biāo)分析方法, 篩選術(shù)后6個月隨訪時未發(fā)生主要不良心臟事件（major adverse cardiac events, MACE）的存活患者共2034例, 其中1626例（79.9%）于術(shù)后6個月內(nèi)停用氯吡格雷, 408例（20.1%）于6個月后繼續(xù)服用氯吡格雷。

1.2 PCI方法

常規(guī)行冠狀動脈造影檢查后, 按標(biāo)準(zhǔn)方法[7]行PCI術(shù), 特殊病變的術(shù)式由術(shù)者自行選擇。支架長度充分覆蓋病變及球囊預(yù)擴(kuò)張?zhí)帲啥嗝吨丿B）, 盡可能避免遠(yuǎn)端撕裂, 如果發(fā)生撕裂再次置入同種支架封閉; 支架均釋放完全, 必要時行高壓后擴(kuò)張, 目測殘余狹窄＜20%; 支架對接處要求3～5mm重疊, 并充分后擴(kuò)張; 同一臺手術(shù)達(dá)到完全性血運(yùn)重建; PCI成功標(biāo)準(zhǔn): 成功置入并釋放Excel支架, 靶病變殘余狹窄＜參考血管直徑的20%（目測法）。術(shù)前、術(shù)后狹窄程度均在注入硝酸甘油后進(jìn)行多角度造影判定。

1.3 圍術(shù)期用藥

患者于術(shù)前至少24h開始以劑量300mg/d服用阿司匹林, 1個月后減量至100 mg/d, 長期服用。氯吡格雷負(fù)荷劑量于術(shù)前24 h給予300 mg或術(shù)前2～6 h給予600mg頓服, 隨后75 mg/d, 推薦方案為術(shù)后6個月停藥, 但醫(yī)師可根據(jù)需要延長至術(shù)后12個月。由醫(yī)師根據(jù)患者臨床情況選擇低分子肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等其他抗栓藥物。

1.4 隨訪方式

術(shù)后30 d（±7 d）、6個月、1年及其后每隔1年行電話、門診或再住院隨訪, 記錄患者出院后發(fā)生的任何不良事件、造影記錄和再住院情況。

1.5 研究終點(diǎn)和相關(guān)定義

研究的療效終點(diǎn)為PCI術(shù)后6個月至4年的累積MACE發(fā)生率。安全終點(diǎn)為術(shù)后6個月至4年的支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率。MACE定義為心性死亡、非致死性心肌梗死（myocardial infarction, MI）或靶病變血運(yùn)重建（target lesion revascularization, TLR）中的任一事件。除非有明確記載非心臟因素導(dǎo)致的死亡, 所有其他死亡均定義為心性死亡。非致死性MI定義為典型胸痛持續(xù)30 min以上, 心電圖出現(xiàn)動態(tài)演變, 心肌酶肌酸激酶、肌酸激酶同工酶超過正常上限3倍以上或肌鈣蛋白高于正常范圍。TLR定義為PCI術(shù)后靶病變支架內(nèi)及其近端和遠(yuǎn)端各5 mm范圍內(nèi)進(jìn)行的任何形式的血運(yùn)重建治療。支架內(nèi)血栓按照美國和歐洲學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟的定義[7]分為明確的、很可能的和可能的三類, 具體診斷標(biāo)準(zhǔn)為: （1）明確的支架內(nèi)血栓: 冠狀動脈造影證實支架置入部位和支架邊緣部（近、遠(yuǎn)端5 mm節(jié)段）存在血栓, 同時患者在冠狀動脈造影48 h內(nèi)出現(xiàn)急性冠脈綜合征癥狀。（2）很可能的支架內(nèi)血栓: ①術(shù)后30d內(nèi)發(fā)生不明原因的死亡; ②PCI術(shù)后任何時間內(nèi), 發(fā)生支架置入血管所支配心肌區(qū)域的MI。（3）可能的支架內(nèi)血栓: PCI術(shù)30d后任何時間內(nèi)發(fā)生難以解釋的死亡。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較

與DAPT療程≤6個月者相比, DAPT療程＞6個月的患者平均年齡較大（＜0.05）, 陳舊性MI發(fā)生率偏高（=0.057）, DAPT平均療程更長（＜0.001）, 其他臨床危險因素、PCI指征及PCI結(jié)果兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05; 表1）。

表1 不同雙聯(lián)抗血小板治療療程患者的基線資料比較

注: DAPT: 雙聯(lián)抗血小板治療; MI: 心肌梗死

2.2 MACE發(fā)生率

在6個月至4年隨訪期間, DAPT療程＞6個月者與≤6個月者相比, 全因死亡[3.9%（16/408）3.1（51/1626],=0.427]、心性死亡[2.0%（8/408）2.2%（36/1626）,=0.753]、MI[0.2%（1/408）0.4%（7/1626）,=1.0]和TLR[1.7%（7/408）2.4% （39/1626）,=0.407]的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組總的MACE發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義[3.7%（15/408）3.4%（56/1626）,=0.819]。Kaplan-Meier曲線可見兩組在6個月至4年隨訪期間累計MACE風(fēng)險無差別（log rank=0.824, 圖1）。

2.3 血栓事件

在6個月至4年隨訪期間共發(fā)生17例血栓事件, 其中DAPT＞6個月組6例[1.5%（6/408）], 包括明確的、很可能的以及可能的血栓各1, 2和3例; DAPT≤6個月組11例[0.7%（11/1626）], 包括明確的、很可能的以及可能的血栓各4, 4和3例。兩組總的血栓事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（1.5%0.7%,=0.128）, 明確的以及很可能的血栓累計發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（0.7%0.5%,=0.469）。

2.4 多因素分析

多因素分析結(jié)果表明, 陳舊性MI是支架血栓的獨(dú)立危險因素（OR=15.313, 95% CI: 4.02～58.25,＜0.001）。DAPT療程≤6個月與MACE（OR=0.987, 95%CI: 0.545～1.787,=0.965）及支架血栓事件發(fā)生率（OR=0.847, 95%CI: 0.208～3.439,=0.816）無顯著相關(guān)性。

圖1 界標(biāo)分析: 兩組6個月至4年隨訪期間累計MACE風(fēng)險Kaplan-Meier曲線

Figure 1 Landmark analysis: Kaplan-Meier curves of cumulative hazard of MACE through 6 months to 4 years between the two groups

DAPT: 雙聯(lián)抗血小板治療; MACE: 主要不良心臟事件

3 討 論

DES的廣泛應(yīng)用顯著降低了PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和TLR發(fā)生率[2]。但近年許多長期臨床隨訪研究結(jié)果表明, 第一代DES（包括Cypher, Taxus等）置入1年以后遲發(fā)再狹窄與支架內(nèi)血栓事件的發(fā)生率顯著高于BMS, 這一現(xiàn)象被稱為“追趕現(xiàn)象”[8]。病理學(xué)和組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn), 第一代DES的永久支架涂層可造成血管局部炎癥、超敏反應(yīng)等不良后果, 從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮延遲愈合, 是造成晚期支架內(nèi)再狹窄和血栓的最主要原因之一[9,10]。針對這一問題, 近年國內(nèi)外研發(fā)出多種新型涂層可降解DES, 期望在保持DES抑制再狹窄效果的同時, 通過涂層的早期降解、減少對血管愈合的不良影響, 從而在源頭上減少DES術(shù)后的晚期追趕現(xiàn)象。國內(nèi)外的一些小樣本研究初步證實了涂層可降解DES的安全性和療效[11,12]。多中心、隨機(jī)、對照LEADERS研究結(jié)果表明, 在3年隨訪期間, 接受涂層可降解DES治療者于停用氯吡格雷后無一例發(fā)生支架內(nèi)血栓事件, 進(jìn)一步證實了涂層可降解DES的安全性[13]。

Excel支架是由國內(nèi)企業(yè)研發(fā)的新一代涂層可降解DES, 其涂層為單面L-聚乳酸涂層, 在體內(nèi)環(huán)境中可于6個月內(nèi)完全降解為水和二氧化碳, 因此理論上可增加DES的安全性。CREATE研究是Excel支架上市后首個大樣本多中心前瞻性注冊研究, 旨在探討涂層可降解DES在“真實世界”PCI臨床實踐中的療效和安全性, 并首次提出了6個月DAPT的策略[6]。研究共入選2077例來自“真實世界”、無病變解剖排除標(biāo)準(zhǔn)的患者, 約80%在PCI術(shù)后6個月內(nèi)停用氯吡格雷。從本研究結(jié)果可見, DAPT療程≤6個月者與＞6個月者相比, 其MACE和支架血栓發(fā)生率均無顯著差別, 且在4年的隨訪過程中均維持在一個較低的水平, 顯著優(yōu)于RAVEL、TAXUS IV等第一代DES臨床研究4年隨訪結(jié)果（MACE發(fā)生率分別為22.0%和21.4%）[14], 提示在Excel支架術(shù)后使用6個月DAPT安全、有效, 并不增加晚期不良事件發(fā)生率。

BASKET-LATE研究及許多回顧性臨床分析均表明, 提前停用DAPT是第一代DES術(shù)后支架血栓事件的獨(dú)立危險因素[3,4]。為了減少晚期血栓事件發(fā)生率, 近年的指南均推薦在DES術(shù)后應(yīng)長期服用阿司匹林和氯吡格雷至少1年。但長期DAPT在降低血栓風(fēng)險的同時, 不僅導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用的顯著增高, 而且可使患者出血風(fēng)險明顯增高。本研究結(jié)果證實了雷帕霉素涂層可降解DES術(shù)后接受6個月DAPT的長期安全性和有效性, 達(dá)到既減少再狹窄發(fā)生率、又縮短DAPT療程的雙重優(yōu)化目的, 為DES術(shù)后如何優(yōu)化抗血小板治療方案提供了新的思路。

本研究的主要局限在于為非隨機(jī)對照研究, 雖然多因素分析結(jié)果表明DAPT療程與涂層可降解DES術(shù)后的長期MACE和血栓發(fā)生率無相關(guān)性, 但由于支架內(nèi)血栓發(fā)生率較低, 本研究樣本量不足以充分支持這一結(jié)論, 還需大樣本、隨機(jī)、對照研究進(jìn)一步證實。

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（編輯: 周宇紅）

Long-term clinical efficacy and safety of six-month dual antiplatelet therapy after biodegradable polymer-based sirolimus eluting stent implantation: results of 4-year follow-up of the CREATE Study

LI Yi, HAN Yaling*, JING Quanmin, ZHANG Lei, WANG Xiaozeng, MA Yingyan, WANG Geng, WANG Bin, DENG Jie, ZHANG Quanyu

(Department of Cardiology, Cardiovascular Institute of PLA, Shenyang General Hospital, Shenyang Military Command, Shenyang, 110016, China)

To explore the long-term clinical efficacy and safety of 6-month dual antiplatelet therapy (DAPT) after biodegradable polymer based drug eluting stent (DES) implantation.In the multi-center prospective CREATE Study, a total of 2034 patients who received biodegradable polymer based sirolimus eluting stent (Excel stent) treatment and had no major adverse cardiac events (MACE) at 6-month were included. Among them, 1626 (79.9%) patients discontinued clopidogrel treatment within 6 months (DAPT≤6 months) and 408 (20.1%) prolonged clopidogrel treatment after 6 months (DAPT＞6 months). The incidences of MACE and stent thrombosis through 6 months to 4 years were compared between patients with different DAPT durations.There was no statistical difference between the two groups in the incidences of cardiac death (2.0%2.2%,=0.753), myocardial infarction (0.2%0.4%,=1.0), target lesion revascularization (1.7%2.4%,=0.407) and MACE (3.7%3.4%,=0.819). The overall incidence of stent thrombosis in patients with DAPT＞6 months and≤6 months was 1.5% and 0.7%, respectively (=0.128). The incidences of definite or probably stent thrombosis were similar between the two groups (0.7%0.5%,=0.469). Multivariate analysis showed that prior myocardial infarction was an independent predictor of stent thrombosis (OR=15.313, 95% CI: 4.02-58.25,＜0.001). However, DAPT duration of≤6 months was neither associated with the risk of MACE (OR=0.987, 95%CI: 0.545-1.787,=0.965) nor stent thrombosis (OR=0.847, 95%CI: 0.208-3.439,=0.816).DAPT for 6 months is safe and effective at four years after biodegradable polymer based DES implantation, which needs further confirmation by randomized controlled studies.

drug eluting stent; antiplatelet drugs; CREATE Study.

(2011BAI11B07);(2010gxjs001)

R540.4＋6; R973＋.2

A

10.3724/SP.J.1264.2012.00021

2012-01-04;

2012-01-14

“十二五”國家科技支撐計劃項目（2011BAI11B07）; 軍隊臨床高新技術(shù)重大項目（2010gxjs001）

韓雅玲, Tel: 024-23991876, E-mail: hanyaling@263.net