左心疾病相關(guān)肺動脈高壓的臨床診治進展

郭亞娟, 張玉順, 馬愛群

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左心疾病相關(guān)肺動脈高壓的臨床診治進展

郭亞娟, 張玉順, 馬愛群

（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科; 環(huán)境與疾病相關(guān)基因教育部重點實驗室心血管離子通道病研究室; 陜西省分子心臟病學(xué)重點實驗室, 西安 710061）

左心疾?。↙HD）不僅是導(dǎo)致心力衰竭的臨床常見疾病, 也是臨床常見的導(dǎo)致肺動脈高壓（PH）的病因之一。臨床流行病學(xué)研究提示, LHD相關(guān)PH是PH最常見疾病類型之一, PH是LHD患者預(yù)后重要的預(yù)測因素之一, 合并PH的LHD患者預(yù)后不良。超聲心動圖檢查是目前臨床常用的篩查LHD相關(guān)PH的無創(chuàng)性檢查方法, 同時對于LHD相關(guān)PH患者的基礎(chǔ)疾病的診斷與病情評估也具有重要作用。LHD相關(guān)PH患者典型的血流動力學(xué)改變特點為毛細(xì)血管后PH。對于疑似LHD相關(guān)PH患者進行包括肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)、肺動脈壓力（PAP）、肺血管阻力（PVR）以及跨肺壓梯度（mPAP－mPCWP）等血流動力學(xué)參數(shù)的血流動力學(xué)評估, 具有重要的臨床診斷、鑒別診斷、疾病評估和治療決策作用。LHD相關(guān)PH的治療首先應(yīng)進行LHD基礎(chǔ)疾病的優(yōu)化治療。雖然缺乏大型臨床試驗和循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持, 治療動脈型肺動脈高壓有效的PH靶向治療藥物也被初步應(yīng)用于部分LHD相關(guān)PH患者的治療。LHD相關(guān)PH研究領(lǐng)域可能是目前及今后PH研究領(lǐng)域的熱點和難點之一, 也可能是目前及今后心力衰竭研究領(lǐng)域的熱點之一。

肺動脈高壓; 心力衰竭; 診斷; 治療

隨著對肺動脈高壓（pulmonary hypertension, PH）的深入認(rèn)識, 非動脈型肺動脈高壓（non-pulmonary arterial hypertension pulmonary hypertension, non- PAP PH）越來越受到臨床醫(yī)生的重視[1]。左心疾?。╨eft heart disease, LHD）不僅是導(dǎo)致心力衰竭的臨床常見疾病, 也是臨床最常見的引起PH的病因之一。 LHD相關(guān)PH不僅是non-PAP PH最常見疾病類型之一, 也是PH最常見疾病類型之一。

雖然目前的臨床研究主要是在動脈型肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension, PAH）領(lǐng)域, 而且PAH患者通常病情兇險而預(yù)后嚴(yán)重不良, 但是其臨床相對少見, PH是LHD常見而重要的合并癥之一, LHD相關(guān)PH研究領(lǐng)域?qū)⑹悄壳凹敖窈驪H研究領(lǐng)域的熱點和難點之一, 可能也是今后心力衰竭研究領(lǐng)域的熱點之一。

1 LHD相關(guān)PH的概述

1.1 LHD相關(guān)PH的概念

LHD是臨床最常見導(dǎo)致心力衰竭的一類疾病。可能對于心臟解剖結(jié)構(gòu)而言, 可以很好地區(qū)分左心結(jié)構(gòu)與右心結(jié)構(gòu), 但是對于心血管疾病而言, 很難嚴(yán)格地區(qū)分左心疾病和右心疾病。LHD是一個相對于右心疾病的疾病概念, 其主要包括由各種原因所導(dǎo)致的主要累及左心結(jié)構(gòu)與功能的心肌疾病、二尖瓣和主動脈瓣病變的心臟瓣膜病及主動脈和體循環(huán)動脈疾病等。某種程度上, LHD的范疇可以理解為由各種原因所導(dǎo)致的左室收縮功能障礙或左室舒張功能障礙的慢性心力衰竭。而右心疾病主要是指由各種原因所導(dǎo)致的主要累及右心結(jié)構(gòu)與功能的心肌疾病、三尖瓣和肺動脈瓣病變的心臟瓣膜病及肺動脈疾病等。臨床常見的導(dǎo)致PH的LHD包括: 左室收縮性功能障礙（擴張性心肌病、缺血性心肌病等）; 左室舒張性功能障礙（高血壓病、主動脈擴張性或縮窄性疾病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、縮窄性心包炎、肥厚性心肌病、限制性心肌病等）; 二尖瓣和（或）主動脈瓣病變的心臟瓣膜?。ǘ獍戟M窄或關(guān)閉不全、主動脈瓣狹窄或關(guān)閉不全等）; 左房疾?。ㄈ缱蠓筐ひ毫龌蜓ǖ龋? 某些先天性心臟病（如三房心、主動脈縮窄、左心發(fā)育不良綜合征等）。

1.2 LHD相關(guān)PH的臨床流行病學(xué)特點

LHD是PH的常見病因之一, PH也是LHD常見而又重要的合并癥之一[2,3]。LHD相關(guān)PH患者數(shù)量占全部PH的首位,約半數(shù)被篩查出的PH為LHD相關(guān)PH。約有60%的嚴(yán)重左室收縮功能障礙患者、約70%的孤立性左室舒張性功能障礙患者可能合并PH[4]。

慢性心衰或心臟瓣膜病患者的預(yù)后部分取決于其肺血管病變和右心功能不全的嚴(yán)重程度。慢性心力衰竭合并PH和右室功能障礙者預(yù)后不良。對擬行心臟移植的嚴(yán)重LHD患者的臨床研究表明, 約50%擬行心臟移植的患者具有肺血管阻力（pulmonary vascular resistance, PVR)＞2 Wood單位嚴(yán)重程度的PH; 跨肺壓梯度（transpulmonary pressure gradient, TPG）≥16mmHg的患者心臟移植術(shù)的預(yù)后嚴(yán)重不良[5]。有研究提示, 左心功能衰竭合并中度PH的患者28個月后的病死率為57%, 而無PH的患者僅為17%[6]。

有研究顯示, 在射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者中PH的發(fā)生率和PH的嚴(yán)重程度高于射血分?jǐn)?shù)下降性心力衰竭患者。LHD患者中存在一組具有左室射血分?jǐn)?shù)輕-中度損害、肺動脈壓力明顯升高特點的疾病亞組, 即存在“不成比例”PH的LHD患者亞群[3], 此類患者可能從PH靶向治療藥物中受益。

2 LHD相關(guān)PH的發(fā)病機制及病理生理學(xué)改變

LHD相關(guān)PH的病理生理學(xué)改變以不同程度的肺淤血和肺水腫為主要特點, 雖然LHD與肺循環(huán)改變的聯(lián)系早已受到廣大臨床醫(yī)生的認(rèn)識, 但是LHD相關(guān)PH的發(fā)病機制及病理生理學(xué)改變等具體機制尚不清楚。

2.1 LHD相關(guān)PH的發(fā)病機制

LHD相關(guān)PH的發(fā)病機制復(fù)雜, 可能是由左房壓升高引起的“被動性PH”, 即由肺靜脈壓增高引起; 在某些患者, 也可能疊加由肺動脈異常收縮和血管重構(gòu)等因素引起的“活動性PH”, 從而共同導(dǎo)致LHD相關(guān)PH[7]。肺靜脈壓升高如何導(dǎo)致肺動脈壓升高、“被動性PH”如何演變?yōu)椤盎顒有訮H”的具體產(chǎn)生機制有待進一步深入研究。

2.2 LHD相關(guān)PH的病理生理學(xué)改變

LHD的病理生理學(xué)特點為肺靜脈高壓型肺血管病, LHD早期可以無明顯的肺動脈壓升高, 長期慢性肺靜脈高壓往往表現(xiàn)為肺淤血、肺血容量增加、肺血重分布、間質(zhì)性或肺泡性肺水腫等, 而急性左心衰竭易發(fā)生迅速而嚴(yán)重的肺泡性肺水腫[8,9]。臨床流行病學(xué)研究提示, LHD相關(guān)PH具有一定的可逆性和波動性, 可能與LHD急性加重的發(fā)生有關(guān)。

3 LHD相關(guān)PH的診斷與鑒別診斷及評估

3.1 LHD基礎(chǔ)疾病的診斷與鑒別診斷

LHD是PH的最常見病因之一。根據(jù)患者的病史和超聲心動圖檢查結(jié)果, 大多數(shù)患者LHD的診斷顯而易見; 但是對于單獨存在左室舒張性功能障礙的心力衰竭患者或射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭合并PH患者, 其診斷及其與PAH的鑒別診斷有時具有一定的難度, 需要根據(jù)其臨床特點以及血流動力學(xué)改變的情況等進行疾病的診斷與評估。左室舒張性功能障礙的高危因素主要包括: 高齡、心房顫動和左房擴大等, 其臨床常見危險因素包括(1)臨床高危因素: 年齡>65歲, 單純性收縮期高血壓, 不明原因的脈壓差增大, 肥胖, 糖尿病, 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病, 心房顫動; （2）超聲心動圖改變高危因素: 左房增大, 心臟向心性重構(gòu)（相對室壁厚度＞0.45）, 左室肥大, 左室充盈壓增高（舒張性心力衰竭分級為Ⅱ到Ⅳ級）; （3）其他高危因素: 對利尿劑治療后的臨床癥狀反應(yīng)情況良好, 運動后收縮壓異常升高, 心力衰竭患者臨床癥狀緩解后胸部影像學(xué)檢查仍提示肺淤血改變等[1]。

胸部X線有助于LHD以及LHD相關(guān)PH高危患者的篩查及臨床隨訪, 胸部X線檢查示上葉肺血管擴張是肺靜脈高壓的一種征象。超聲心動圖檢查是LHD患者臨床最常用的基礎(chǔ)疾病的影像學(xué)診斷方法和是否合并PH的首選的篩查方法。左室舒張性功能障礙患者的超聲心動圖表現(xiàn)包括左房擴大、心房顫動、二尖瓣病變, 左室肥大等。

3.2 LHD相關(guān)PH的血流動力學(xué)診斷與評估

對于疑診LHD相關(guān)PH患者進行包括肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)、肺動脈壓力（pulmonary arterial pressure, PAP）、肺血管阻力（pulmonary vascular resistance, PVR）以及TPG等血流動力學(xué)參數(shù)的血流動力學(xué)評估, 可能具有重要的臨床診斷、鑒別診斷、疾病評估和治療決策作用。LHD相關(guān)PH患者的血流動力學(xué)診斷與評估方法主要包括右心導(dǎo)管檢查（right heart catheterization, RHC）和心動超聲檢查及其負(fù)荷試驗等, 目前核磁共振成像檢查的臨床應(yīng)用有增多的趨勢。

3.2.1 RHC RHC仍被公認(rèn)是診斷LHD相關(guān)PH的標(biāo)準(zhǔn)性診斷方法, 同時具有鑒別診斷意義, 尤其是對于根據(jù)臨床常用檢查方法無法區(qū)分的隱蔽的LHD相關(guān)PH患者和PAH患者的確診和鑒別診斷而言。典型的LHD相關(guān)PH的血流動力學(xué)改變特點為毛細(xì)血管后PH, 即PAP升高, 而PCWP也升高, 而典型的PAH血流動力學(xué)改變特點為毛細(xì)血管前PH, 即PAP升高, 而PCWP正常[10]。

TPG表示平均肺動脈壓（mean pulmonary arterial pressure, mPAP）與平均肺毛細(xì)血管楔壓(mean pulmonary capillary wedge pressure, mPCWP)的差值, 即mPAP-mPCWP。LHD相關(guān)PH患者PH的嚴(yán)重程度多無鑒別診斷意義, 較之PAP和PVR, TPG是更具有肺血管病變嚴(yán)重程度評估作用的血流動力學(xué)參數(shù)[11]。2009 ESC PH專家共識根據(jù)LHD患者TPG是否異常升高, 將毛細(xì)血管后PH（即LHD相關(guān)PH）進一步分為“被動性”PH和“活動性”PH兩類。LHD相關(guān)PH患者TPG＞12mmHg, 提示患者合并“活動性”PH; TPG≤12mmHg, 提示患者合并“被動性”PH[3]。對于PCWP和TPG均增高的LHD相關(guān)PH患者而言, 根據(jù)其應(yīng)用硝普鈉或其他血管擴張劑后PCWP是否降低來確定LHD相關(guān)PH中的“活動性”PH因素是有益的。

對于準(zhǔn)備行心臟移植的合并PH的LHD患者,但其雖然采用吸入NO或前列環(huán)素行急性血管反應(yīng)試驗結(jié)果對于心臟移植手術(shù)的可行性或移植方案的制定的判定標(biāo)準(zhǔn)及臨床價值仍需要進一步評估, 已被推薦用于評估其肺血管病變的可逆性以及心臟移植手術(shù)的可行性等。

肺動脈造影及其間接肺靜脈造影對于已明確診斷的LHD患者往往不能提供有價值的臨床信息, 對鑒別診斷的臨床價值也不大, 故不推薦在LHD相關(guān)PH患者中常規(guī)進行肺動脈造影檢查。

3.2.2 超聲心動圖 超聲心動圖檢查是臨床最常用的LHD患者的基礎(chǔ)疾病影像學(xué)診斷方法和篩查是否合并PH的首選方法, 雖然存在一定的檢查誤差。由于超聲心動圖檢查測量PCWP或左室舒張末壓需要有左室充盈壓升高的條件, 部分左室舒張功能障礙患者, 尤其是應(yīng)用利尿劑治療的LHD患者, 其靜息狀態(tài)下的PCWP和左室舒張末壓可能表現(xiàn)為正常。超聲心動圖運動負(fù)荷或容量負(fù)荷試驗有助于隱蔽的左室舒張性功能障礙患者的診斷。左室舒張性功能障礙相關(guān)PH與PAH的診斷及鑒別診斷操作流程見圖1[1]。

總之, LHD相關(guān)PH的診斷與鑒別診斷及臨床評估, 對于心力衰竭患者的預(yù)后評估和治療決策的制定具有重要臨床意義。

4 LHD相關(guān)PH的治療

4.1 LHD基礎(chǔ)疾病的優(yōu)化治療

LHD相關(guān)PH的治療首先應(yīng)進行基礎(chǔ)疾病的優(yōu)化治療, 其主要包括氧療、利尿劑、硝酸酯類、ACEI/ARB類、β受體阻滯劑類藥物的規(guī)范治療以及包括多巴酚丁胺、米力農(nóng)、左西孟旦等在內(nèi)的正性肌力藥物治療等, 也包括心室同步化治療及心臟瓣膜病的矯正治療等[11]。

對于LHD相關(guān)PH的治療應(yīng)重視LHD相關(guān)PH患者左室充盈壓的優(yōu)化治療。LHD基礎(chǔ)疾病的良好治療可有效減少或減輕PH的發(fā)生及嚴(yán)重程度。在心臟瓣膜病患者, 例如二尖瓣狹窄患者, 手術(shù)后PCWP較快地下降可使PAP逐漸降至正常, 但是患者手術(shù)后近期的肺血管病理學(xué)改變的復(fù)原可能并不完全, 其肺血管的病理改變可能仍需要數(shù)周至數(shù)月之后才能復(fù)原。大部分LHD相關(guān)PH患者的治療期望值為PAP幾乎完全正?；?/p>

圖1 PAH與左室舒張性功能障礙引起的PH的鑒別診斷流程圖

Figure 1 Diagnostic approach to distinguish between PAH and PH caused by diastolic left heart disease

HF: 心力衰竭; EF: 射血分?jǐn)?shù); PH: 肺動脈高壓; DHF: 舒張性心力衰竭; RHC: 右心導(dǎo)管檢查; PCWP: 肺毛細(xì)血管楔壓（mmHg）; PVR: 肺血管阻力（Wood單位）; PAH: 動脈型肺動脈高壓; RCT: 隨機對照研究

4.2 PH靶向藥物治療

雖然PH靶向藥物用于治療PAH具有較好的近期和遠(yuǎn)期療效, 動物實驗和小樣本的臨床研究提示, PH靶向藥物可能是一種治療LHD相關(guān)PH有希望的藥物治療措施[12], 但是對于在LHD相關(guān)PH患者應(yīng)用包括內(nèi)皮素受體拮抗劑（endothelin receptor antagonists, ERAs）、磷酸二酯酶5抑制劑（phospho-diesterase-5 inhibitors, PDE-5）、前列環(huán)素類制劑等在內(nèi)的PH靶向藥物的療效及安全性目前仍存在爭議。理論上給予此類患者肺血管擴張劑, 由于提高左室充盈壓可能引起肺水腫, 雖然這種潛在的負(fù)作用可能通過共存的降低左室后負(fù)荷和左室充盈壓的治療作用而抵消。

為闡明PH靶向治療藥物治療LHD相關(guān)PH的安全性、近期療效和遠(yuǎn)期療效等相關(guān)問題, 近年來國內(nèi)外學(xué)者做了有益的探索性工作。多項小樣本的研究提示, 西地那非可提高LHD相關(guān)PH患者的運動耐量和生活質(zhì)量; LHD患者吸入NO和前列環(huán)素類藥物可以發(fā)揮有益的急性血流動力學(xué)作用[13]。但是一項在心力衰竭患者中應(yīng)用伊前列醇的研究顯示, 治療組較對照組具有死亡率增加的風(fēng)險。在LHD相關(guān)PH患者應(yīng)用ERAs的大樣本臨床研究并未顯示長期的有效作用[14]。

總之, 雖然包括PDE-5抑制劑在內(nèi)的幾類藥物已顯示出在血流動力學(xué)和運動耐量方面的短期療效, 仍應(yīng)深入研究此類藥物用于LHD相關(guān)PH長期安全性和療效, 目前仍缺乏LHD相關(guān)PH患者使用PH靶向治療藥物的大樣本量的長期隨訪RCT臨床研究結(jié)果。目前不推薦在LHD相關(guān)PH患者中使用包括西地那非在內(nèi)的PH靶向治療藥物。雖然有此類藥物治療心力衰竭具有改善臨床次級終點的陽性結(jié)果的例證, 但是卻可能降低患者的生存率, 正如既往使用磷酸二酯酶3抑制劑治療心力衰竭的病例一樣[15]。

雖然理論上應(yīng)用PH靶向藥物治療LHD相關(guān)PH具有一定的可行性, 但是對于LHD相關(guān)PH患者使用PH靶向藥物的臨床試驗多為陰性或中性結(jié)果, 推測其原因可能與PH靶向藥物治療僅適用于部分特定的LHD相關(guān)PH患者亞群（比如“不成比例”的LHD相關(guān)PH患者亞群）, PH靶向藥物治療PAH和LHD相關(guān)PH的劑量或給藥方式不同等因素有關(guān)。但是, 既然PH是LHD患者重要的合并癥及最重要的預(yù)后決定因素之一, 相信開發(fā)治療LHD相關(guān)PH的新型藥物有可能是改善LHD患者不良預(yù)后的一個新的藥物治療靶點。我們也期待今后的臨床試驗?zāi)軌騾^(qū)分出可從PH靶向藥物治療中獲益的LHD相關(guān)PH患者亞群, 并區(qū)分出適用于LHD相關(guān)PH患者應(yīng)用的PH靶向藥物的治療劑量或給藥方式等。

4.3 肺移植和心肺聯(lián)合移植

對于準(zhǔn)備行心臟移植的合并PH的LHD患者行右心導(dǎo)管檢查及急性血管反應(yīng)試驗有助于預(yù)后、心臟移植手術(shù)的可行性及移植手術(shù)方案的制定。準(zhǔn)備行心臟移植的終末期心力衰竭患者是否合并PH以及PH的嚴(yán)重程度不僅具有預(yù)后預(yù)測價值, 而且對移植方案的制定具有參考價值。終末期心力衰竭合并輕度可逆的PH可作為心臟移植術(shù)的候選者, 如果合并重度不可逆的PH則為心肺聯(lián)合移植術(shù)的候選者[1]。

總之, PH是LHD患者常見而重要的合并癥之一, 目前其漏診率較高; 雖然缺乏大型臨床試驗和循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持, 但是目前治療PAH有效的PH靶向治療藥物也被初步應(yīng)用于部分LHD相關(guān)PH患者的治療。雖然LHD與PH之間的關(guān)系早已得到人們的認(rèn)識, 近年來LHD相關(guān)PH的診斷與治療越來越引起廣大臨床醫(yī)生的重視, 但是, 有關(guān)LHD相關(guān)PH的臨床診斷與評估及藥物治療方面相對于PAH領(lǐng)域卻一直進展緩慢, 希望心內(nèi)科、呼吸科、基礎(chǔ)學(xué)科以及醫(yī)學(xué)影像科等多學(xué)科協(xié)作以提高PH、尤其是LHD相關(guān)PH的臨床診治水平。

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（編輯: 王雪萍）

Left heart disease-associated pulmonary hypertension: advances in its diagnosis and treatment

GUO Yajuan, ZHANG Yushun, MA Aiqun

(Department of Cardiology, First Affiliated Hospital, Medical College, Xi’an Jiaotong University; Institute of Cardiovascular Channelopathy, Key Laboratory of Environment and Genes Related to Diseases, Ministry of Education; Key Laboratory of Molecular Cardiology of Shannxi Province, Xi’an 710061, China)

Left heart disease (LHD) is one of the most common causes of heart failure. Pulmonary hypertension (PH)is a common hemodynamic finding in patients with LHD and is usually associated with increased morbidity and mortality. LHD-assoicated PH is one of the most common types. Doppler echocardiography remains the most useful noninvasive tool for assessing the presence of PH in patients with LHD, and for diagnosis and assessment of LHD. Typical hemodynamic finding in LHD-associated PH is pre-capillary PH. Hemodynamic parameters, including pulmonary capillary wedge pressure, pulmonary artery pressure, pulmonary vascular resistance and transpulmonary pressure gradient (for example mPAP–mPCWP), are all valuable in diagnosis, differential diagnosis, assessment, and effective treatment of LHD-associated PH. Most importantly, the underlying cause of LHD should be treated firstly. Drugs with proven efficacy in pulmonary arterial hypertension are being increasingly used in LHD-associated PH, despite the virtual absence of supporting evidence from clinical trials. LHD-associated PH may be the hot and difficult point in the future researches on PH, as well as heart failure.

pulmonary hypertension; heart failure; diagnosis; treatment

or(2006BAI01A070)

R543.2

A

10.3724/SP.J.1264.2012.00017

2011-02-23;

2011-06-09

國家十一五科技攻關(guān)計劃(2006BAI01A070)

馬愛群, Tel: 029-85324128, E-mail: