絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥與心血管病危險(xiǎn)因素的相關(guān)性研究

黃衛(wèi)民，孫健玲，李小鷹，王崇禹，師樹田，王 娟，姜 陽，李遠(yuǎn)征

隨著社會老齡化的進(jìn)展，骨質(zhì)疏松癥和心血管系統(tǒng)疾病已成為影響人類健康的兩大重要公共衛(wèi)生問題。在絕經(jīng)后婦女中，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率高達(dá)20%～40%，但該病的發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，目前主要認(rèn)為是骨在新陳代謝過程中，舊骨吸收與新骨形成失衡所導(dǎo)致的骨量丟失和骨的微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞［1］。越來越多的研究證據(jù)表明，骨質(zhì)疏松癥患者其冠狀動脈鈣化與頸動脈內(nèi)膜中層厚度明顯高于非骨質(zhì)疏松癥患者［2］，動脈粥樣硬化病變的嚴(yán)重程度和骨密度呈負(fù)相關(guān)［3－4］。本研究，重點(diǎn)觀察我院門診和住院的絕經(jīng)后婦女，以進(jìn)一步探討絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥和心血管疾病危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年10月—2011年10月航空總醫(yī)院心內(nèi)科門診和住院的絕經(jīng)后婦女460例，年齡60～75歲，平均 (66.1±8.4)歲。根據(jù)是否患骨質(zhì)疏松癥分為骨質(zhì)疏松組280例 (OP組)和非骨質(zhì)疏松組180例 (NOP組)。骨質(zhì)疏松癥的診斷，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，采用雙能X射線骨密度檢測儀進(jìn)行測量。所有入選患者簽署知情同意書，并排除甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺等內(nèi)分泌疾病，排除嚴(yán)重的肝臟和腎臟疾病，排除各種癌癥和胃腸道慢性疾病，且近半年無任何骨折發(fā)生。

1.2 方法

1.2.1 入選患者的一般資料 采取病例分析和現(xiàn)場問答以及檢查相結(jié)合的方法，對心血管疾病的危險(xiǎn)因素 (吸煙、高脂血癥、高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中)、住院診斷、藥物使用情況等逐一登記。所有患者進(jìn)行測量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)指數(shù) (BMI)。

1.2.2 血液生化指標(biāo) 采集空腹肘靜脈血5ml，在2h內(nèi)送生化室，采用全自動生化分析儀 (日本日立7600全自動生化分析儀)，檢測指標(biāo)包括:血清鈣 (Ca)、磷 (P)、膽固醇(TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白 (HDL)、低密度脂蛋白 (LDL)、總膽固醇 (TC)。

1.2.3 雌激素的檢測 采取清晨空腹血5ml，采用日本東曹株式會社1800免疫分析儀檢測雌二醇 (E2);采用放射免疫法 (FJ－2008PS全自動γ放射免疫計(jì)數(shù)器，西安核儀器廠)測定腫瘤壞死因子－α(TNF－α)和白介素－6(IL－6)水平，IL－6、TNF－α試劑盒由北京福瑞生物工程公司提供，嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。

1.2.4 骨密度測定 患者取仰臥位，測量部位選擇股骨頸，采用美國DEXA骨密度儀測定。結(jié)果以體積骨密度 (BMD)值 (g/cm2)表示，骨密度值與健康女性30～35歲骨峰值比較下降2SD為骨質(zhì)疏松癥患者。

1.2.5 固定兩人進(jìn)行頸動脈B型超聲操作，儀器采用ACUSON－128彩色多普勒超聲儀，探頭頻率7.5MHz。頸動脈內(nèi)膜中層厚度 (IMT)的測定:找到頸總動脈內(nèi)膜中層的最厚處，并在此處及前后1cm處各取3點(diǎn)，測量其厚度。然后將左右兩側(cè)共取6點(diǎn)的平均值作為結(jié)果。重復(fù)測量5例患者中，觀察者間的誤差小于2.5%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以 (±s)表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。骨質(zhì)疏松影響因素用Logistic回歸模型進(jìn)行分析，骨密度與E2、TNF－α、IL－6的相關(guān)性采用Spear相關(guān)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況、血液生化指標(biāo)和IMT的比較 骨質(zhì)疏松組患者的年齡與非骨質(zhì)疏松組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。骨質(zhì)疏松組患者的IMT亦較非骨質(zhì)疏松組增厚，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。骨質(zhì)疏松組的血清TC、TG、LDL 3項(xiàng)指標(biāo)較非骨質(zhì)疏松組略有增高，HDL則略有降低，兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。BMI、Ca、P兩組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 兩組BMD、E2、TNF－α、IL－6水平比較 兩組BMD、E2、TNF－α和IL－6比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表2)。

2.3 骨密度與E2、TNF－α、IL－6的相關(guān)性 經(jīng)Spear相關(guān)分析表明，血清E2水平和骨密度呈顯著正相關(guān) (P＜0.05)，血清E2水平與血清TNF－α和IL－6水平呈負(fù)相關(guān) (P＜0.05)。

2.4 兩組合并心血管疾病危險(xiǎn)因素分析 在骨質(zhì)疏松組中吸煙、高脂血癥、高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中所占的比例與非骨質(zhì)疏松組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表3)。根據(jù)單因素分析，以是否患有骨質(zhì)疏松癥為因變量，將吸煙、高脂血癥、冠心病、糖尿病等因素引入二分類Logistic模型，結(jié)果顯示:糖尿病、高血脂是女性骨質(zhì)疏松癥患者的主要危險(xiǎn)因素 (見表4)。

2.5 兩組冠心病發(fā)病率的比較 骨質(zhì)疏松組280例中，冠心病者157例，非冠心病者123例;非骨質(zhì)疏松組180例中，冠心病者48例，非冠心病者132例，骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組間冠心病發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表5)。

表1 兩組患者的一般情況、血液生化指標(biāo)和IMT的比較 (±s)Table1 Comparison of the general data，serum biochemical indexes and IMT between two groups

表1 兩組患者的一般情況、血液生化指標(biāo)和IMT的比較 (±s)Table1 Comparison of the general data，serum biochemical indexes and IMT between two groups

注:BMI=體質(zhì)指數(shù)，IMT=頸動脈內(nèi)膜中層厚度，Ca=血清鈣，P=磷，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL=高密度脂蛋白，LDL=低密度脂蛋白;兩組比較，*P＜0.05

項(xiàng)目 例數(shù) 年齡 (歲) BMI IMT(mm)Ca(mmol/L)P(mmol/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL(mmol/L)LDL(mmol/L)68±1.31 1.28±0.92 1.32±0.23 2.35±0.61.52±0.53非骨質(zhì)疏松組 180 64.87±7.36*23.98±3.21 0.98±0.27 2.30±0.12 1.06±0.21 4.骨質(zhì)疏松組 280 72.01±4.65 24.52±2.13 1.07±0.21 2.28±0.14 1.03±0.16 4.96±1.01 1.57±1.03 1.26±0.31 2

表2 兩組人員BMD、E2、TNF－α和IL－6水平比較 (±s)Table2 Comparison of the BMD，E2，TNF－α和 IL－6 between two groups

表2 兩組人員BMD、E2、TNF－α和IL－6水平比較 (±s)Table2 Comparison of the BMD，E2，TNF－α和 IL－6 between two groups

注:BMD=體積骨密度，E2=雌二醇，TNF－α=腫瘤壞死因子，IL－6=白介素－6

組別 例數(shù) BMD(g/cm2)E2(ng/L)TNF－α(ng/L)IL－6(ng/L)＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 3.32非骨質(zhì)疏松組 180 0.61±0.46 29.21±7.27 4.73±3.12 81.42±26.17 P骨質(zhì)疏松組 280 0.52±0.06 25.73±6.82 5.41±3.67 112.23±4值

表3 兩組合并心血管疾病的危險(xiǎn)因素分析〔n(%)〕Table3 Analysis of the risk factor in the cardiovascular diseases between two groups

表4 骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析Table4 Logistic regression analysis in the osteoporosis risk factor

表5 兩組冠心病發(fā)病率的比較〔n(%)〕Table5 Comparison of the incidence rate in coronary diseases between two groups

2.6 骨質(zhì)疏松與冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的分析 在女性患者中，骨質(zhì)疏松與冠心病存在相關(guān)性，且冠狀動脈粥樣硬化的程度與骨質(zhì)疏松密切相關(guān)。將冠心病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素 (年齡、高血壓、高血脂)與骨質(zhì)疏松進(jìn)行相關(guān)分析，分別求各個(gè)因素的相對危險(xiǎn)度 (OR)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4個(gè)因素的OR值分別為1.312、2.179、4.532、6.415，其中骨質(zhì)疏松占的比重最大，超過了傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，由大到小依次順序?yàn)?骨質(zhì)疏松＞高血脂＞高血壓＞年齡，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

3 討論

當(dāng)今社會，已將骨質(zhì)疏松癥與心血管疾病納入危害人類健康的兩大重要的公共衛(wèi)生問題。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，兩者的疾病本質(zhì)不同。但越來越多的證據(jù)顯示，心血管系統(tǒng)疾病和骨代謝的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的病理生理機(jī)制十分相似:在老年人和絕經(jīng)期后婦女中，其心血管疾病的危險(xiǎn)因素，如血脂代謝異常、氧化應(yīng)激、炎癥、高同型半胱氨酸血癥、高血壓、糖尿病均與骨密度減少有關(guān)。在血脂代謝異常的患者中，可同時(shí)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和動脈粥樣硬化。

骨質(zhì)疏松癥是指骨骼的有機(jī)和無機(jī)成分在單位體積的減少，但組成比例是正常的。在骨組織的正常代謝中，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活動處于動態(tài)平衡。當(dāng)成骨細(xì)胞減少或破骨細(xì)胞增加時(shí)，骨組織的正常代謝被打破，骨量將減少［6］。研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前婦女，因婦產(chǎn)科疾患行卵巢全切術(shù)，術(shù)后血液和組織中的E2水平顯著降低，引起骨量丟失增多，最終會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。這表明，E2水平和骨質(zhì)疏松癥的程度可能相關(guān)［7］。E2通過細(xì)胞中的E2受體結(jié)合并調(diào)節(jié)相應(yīng)的脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸 (RNA)和蛋白質(zhì)的合成和代謝過程，進(jìn)而使皮質(zhì)類固醇激素通過血液運(yùn)輸影響機(jī)體的功能［8］。絕經(jīng)后婦女，血液和組織中的E2水平下降，另一方面，骨組織E2受體表達(dá)水平的降低，兩者相加，導(dǎo)致骨吸收超過骨形成，使骨量減少，骨密度降低，導(dǎo)致發(fā)生絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥［9］。在本研究中，患者絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的骨密度比對照組顯著降低，而絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的患者，其血清E2與對照組相比明顯降低。對血清E2水平與骨密度的Spear相關(guān)分析顯示，血清E2水平均與骨密度呈明顯正相關(guān)。這與文獻(xiàn)結(jié)果相似。

本項(xiàng)調(diào)查顯示，骨質(zhì)疏松癥的女性患者，吸煙、高脂血癥、高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中的比例均高于無骨質(zhì)疏松癥的婦女，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這種差異與絕經(jīng)后女性的卵巢功能衰退、性激素分泌減少有關(guān)。Ensrud等［10］報(bào)道，選擇性E2受體調(diào)節(jié)劑拉索昔芬可預(yù)防骨質(zhì)疏松癥患者骨折事件的發(fā)生，并可以顯著降低其發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。這也從側(cè)面反映了心血管疾病和骨代謝的內(nèi)分泌因素之間存在關(guān)聯(lián)性。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，吸煙是造成骨質(zhì)疏松癥的一個(gè)重要因素。是由于香煙中的尼古丁和其他有害物質(zhì)，影響人體對鈣的吸收，一部分骨鈣素釋放到血液中，以維持正常的血鈣水平，從而影響骨礦化，使骨密度降低［11］。

骨質(zhì)疏松癥患者往往伴有高膽固醇血癥和血管鈣化。Logistic回歸分析也表明，骨質(zhì)疏松癥和高脂血癥成正相關(guān)。已有研究表明，堅(jiān)持服用他汀類藥物可以顯著改善骨質(zhì)疏松［12－13］。關(guān)于其治療機(jī)制，目前還不能明確，這種結(jié)果推測可能是通過降脂作用起效，也可能是他汀類藥物本身的作用影響，或者是兩者的共同作用結(jié)果。但可以肯定的是，在細(xì)胞和分子水平上，骨組織和血管組織有很多相似的特點(diǎn)。脂質(zhì)過氧化不僅存在于動脈粥樣硬化的血管壁中，在骨質(zhì)疏松癥患者的骨組織或骨組織周圍的血管中也能發(fā)現(xiàn)類似的病變［14］。研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)過氧化作用，可以誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)血管鈣化。同時(shí)，脂質(zhì)過氧化可抑制骨骼中的成骨細(xì)胞的分化，進(jìn)而導(dǎo)致動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松癥的同時(shí)發(fā)生［15］。

目前，老齡化疾病已與2型糖尿病、骨質(zhì)疏松癥和心血管疾病成等位語，這些疾病的發(fā)病率隨著年齡的增長也在逐年增高。在老年糖尿病患者中，發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的概率很高，一旦發(fā)生骨折，其后果也會更嚴(yán)重。這種伴隨事件發(fā)生的原因和機(jī)制是非常復(fù)雜的，推測與遺傳、環(huán)境、生活方式和荷爾蒙因素有關(guān)。在對合并2型糖尿病和心血管疾病的老年患者進(jìn)行防治時(shí)，在采取有效的干預(yù)措施的同時(shí)，積極治療骨質(zhì)疏松癥，可能是有益的。

吸煙和高脂血癥等冠心病的危險(xiǎn)因素可導(dǎo)致全身動脈粥樣硬化或閉塞，包括骨骼的滋養(yǎng)動脈病變。糖尿病作為冠心病的等危癥，能廣泛損害大動脈、小動脈及微動脈，可引起全身的微循環(huán)障礙。因此，糖尿病患者，其骨骼的血液循環(huán)也存在障礙，這可能會是導(dǎo)致其發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的一方面原因。目前已知，骨質(zhì)疏松癥和心血管疾病是全身性的、系統(tǒng)性的疾病，與內(nèi)分泌、代謝等因素密切相關(guān)。對于合并有心血管疾病的骨質(zhì)疏松癥患者，單純通過補(bǔ)鈣來治療骨質(zhì)疏松癥，或通過降血壓、降血脂來防治冠心病，如果不采用系統(tǒng)的治療措施，這些單一獨(dú)立的做法是無法達(dá)到預(yù)期良好的防治效果的。

冠心病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，包括年齡、高血壓、高血脂、吸煙、糖尿病等已被大量的循證醫(yī)學(xué)研究所證明。近年來，冠心病的一些新的風(fēng)險(xiǎn)因素不斷被發(fā)現(xiàn)，如炎癥標(biāo)志物、病原體感染、同型半胱氨酸、尿酸等。本研究結(jié)果也表明，在絕經(jīng)后婦女中，冠心病不僅與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)，而且存在骨質(zhì)疏松癥時(shí)，冠狀動脈病變程度會更加嚴(yán)重。另外，在本研究中，女性與冠心病傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素，包括年齡、高血壓、高血脂，與骨質(zhì)疏松癥在冠心病發(fā)病中所占的比重比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥占的比重大，超過了傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，揭示骨質(zhì)疏松癥可能成為冠心病發(fā)病的預(yù)測因子，這與Hill等［16］的研究相似。當(dāng)骨質(zhì)疏松癥的存在時(shí)，冠心病的發(fā)病率大大增加，推測其機(jī)制可能與骨代謝異常有關(guān)。骨質(zhì)疏松癥發(fā)生時(shí)，骨吸收大于骨形成，導(dǎo)致鈣流失增加，進(jìn)而引起血管壁的異位鈣化。但確切的機(jī)制仍有待于大量的前瞻性研究證明［17］。在臨床實(shí)踐中，醫(yī)務(wù)工作者，通過有效、積極的控制冠心病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，就可以預(yù)防或延緩冠心病的發(fā)生或發(fā)展［18］。從本研究結(jié)論出發(fā)，我們希望對于絕經(jīng)后的婦女患者，通過積極的抗骨質(zhì)疏松癥治療，能進(jìn)而達(dá)到防治其心血管疾病發(fā)生的目的，這還有待在進(jìn)一步的研究中證實(shí)。

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