脊髓損傷后深靜脈血栓栓塞的研究進(jìn)展

宋舟鋒，潘兵，盧一生

（解放軍第117醫(yī)院骨二科，浙江 杭州 310013）

脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）是指各種外力作用于脊柱后所造成脊髓的壓迫或斷裂[1]。深靜脈血栓栓塞（Deep venous thrombosis，DVT）是脊髓損傷主要的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其不僅影響患者肢體功能，嚴(yán)重者更可因血栓脫落阻塞較大肺動(dòng)脈，造成肺栓塞（pulmonery thromboembolism，PTE） 而導(dǎo)致患者猝死[2]。文獻(xiàn)報(bào)道，美國(guó)每年DVT發(fā)病人數(shù)超過(guò)100萬(wàn)，并發(fā)PTE死亡超過(guò)20萬(wàn)[3]。而在所有住院病人中脊髓損傷患者DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高[4]，其在缺乏預(yù)防治療的情況下，DVT發(fā)生率高達(dá)70%以上[5]。為更好的進(jìn)行脊髓損傷后DVT早期臨床預(yù)防治療，本文對(duì)脊髓損傷后DVT形成及預(yù)防的相關(guān)研究進(jìn)展做如下綜述。

1 脊髓損傷后DVT的形成

1.1 DVT的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素

脊髓損傷患者發(fā)生DVT的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素，主要包括[6～9]：脊髓創(chuàng)傷本身、脊髓損傷后的肢體癱瘓或中風(fēng)等因素導(dǎo)致的長(zhǎng)時(shí)間臥床、為解剖復(fù)位及保持脊柱穩(wěn)定性而采取的外科手術(shù)、麻醉、靜脈曲張、高齡、肥胖、患心臟病或其他惡性疾病、既往有靜脈血栓栓塞癥（venous thrum boembolism，VTE） 病 史 等 。Coalachis[10]通過(guò)對(duì)比靜脈造影、B超、三維骨掃描、X線等檢查對(duì)進(jìn)行住院期間發(fā)生DVT和異位骨化（Heterotopic ossification，HO）的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)急性脊髓損傷后DVT的發(fā)生還同異位骨化（HO）顯著相關(guān)。國(guó)內(nèi)盧占斌等[11]亦認(rèn)為形成了HO的患者，骨化區(qū)對(duì)局部靜脈的壓迫可促進(jìn)DVT的發(fā)生或者使其加劇。

1.2 DVT的形成機(jī)制

靜脈血栓形成是由于血流流速緩慢或受到干擾，使血小板，纖維蛋白、紅細(xì)胞在血管瓣膜及靜脈竇處積聚。隨著血栓的增多，靜脈腔逐漸閉塞，從而產(chǎn)生靜脈淤血，并向近端和遠(yuǎn)端延伸，最終致病。公認(rèn)的靜脈血栓栓塞的發(fā)病機(jī)制是Virchow于1856年提出促進(jìn)DVT形成的“三要素”說(shuō)，即血流淤滯，血管壁損傷和血液高凝狀態(tài)。有學(xué)者[12]認(rèn)為，脊髓損傷患者因下肢癱瘓、長(zhǎng)期臥床等導(dǎo)致大量肌肉喪失運(yùn)動(dòng)能力使靜脈內(nèi)血液淤積，促進(jìn)局部凝血酶因子堆積，造成局部血液高凝狀態(tài)；而創(chuàng)傷、手術(shù)及使用脫水劑后纖維蛋白原增多使血粘度增高；持續(xù)性靜脈淤滯擴(kuò)張后引起內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行性損傷，或下肢損傷致內(nèi)皮細(xì)胞直接損傷。國(guó)外Hull[13]認(rèn)為這些因素使得脊髓損傷后DVT形成的危險(xiǎn)性至少存在3個(gè)月。

2 脊髓損傷后DVT的預(yù)防治療

在所有住院患者中，脊髓損傷患者DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高[4]，其在缺乏預(yù)防治療的情況下，DVT發(fā)生率高達(dá)70%以上[5]。雖然目前仍缺乏脊髓損傷后DVT發(fā)生的大樣本研究，但現(xiàn)有的研究[13、14]支持對(duì)所有的脊髓損傷患者進(jìn)行早期的DVT藥物預(yù)防治療。

2.1 華法林治療

華法林是目前臨床最常使用的維生素K拮抗劑，其通過(guò)抑制維生素K依賴(lài)性凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的生成，降低血漿FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ濃度以發(fā)揮抗凝作用?？诜A法林能有效預(yù)防脊髓損傷患者 DVT的發(fā)生[15、16]，然而，華法林存在因用藥不足而導(dǎo)致栓塞或抗凝過(guò)度發(fā)生出血，其發(fā)生率為0～19%，故需監(jiān)測(cè)凝血功能以維持pt時(shí)間為正常的1.2～1.5倍[17]。其缺點(diǎn)主要包括：（1）治療劑量范圍窄，個(gè)體差異大，需常規(guī)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized radio，INR），調(diào)整劑量控制INR在2.0～2.5，若INR＞3.0會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)；（2）易受藥物及食物影響。

2.2 普通肝素

普通肝素一般指非裂解肝素（unfractionated heparin，UFH），其是從豬消化道或牛肺里面提取的一種黏多糖，分子量約在3000～30000 Da。研究顯示，有癥狀的靜脈血栓接受普通肝素抗凝治療者DVT的復(fù)發(fā)率比不接受者要明顯降低[18]。然而低劑量皮下注射普通肝素（5000 U每8或12 h）雖然對(duì)普通的外科病人有效，但對(duì)預(yù)防脊髓損傷患者DVT的效果并不顯著。而且在使用中，其還伴有因用藥劑量和給藥途徑不同所導(dǎo)致的出血等不良反應(yīng)，發(fā)生率一般在5%～10%。一些學(xué)者嘗試使用調(diào)整劑量的普通肝素進(jìn)行DVT預(yù)防，并宣稱(chēng)獲得成功。Green等[19]報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)比較，接受低劑量肝素治療的29例患者中9例（31.0%）發(fā)生DVT，接受調(diào)整劑量肝素治療的29例患者中2例（6.9%）發(fā)生DVT，但低劑量肝素治療的29例患者中無(wú)出血事件發(fā)生，而接受調(diào)整劑量肝素治療的29例中有7例出血（24.1%）。其認(rèn)為隨著劑量調(diào)整，肝素是預(yù)防脊髓損傷患者DVT發(fā)生的有效方法，但同時(shí)也增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。最新的骨科大手術(shù)DVT預(yù)防指南認(rèn)為，普通肝素的使用需要重視以下問(wèn)題：（1）常規(guī)監(jiān)測(cè)活化部分凝血酶原時(shí)間，以調(diào)整劑量；（2）檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)，預(yù)防肝素誘發(fā)血小板減少癥引起的出血；（3）長(zhǎng)期應(yīng)用肝素可能會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

2.3 低分子肝素

低分子肝素（low molecule weight heparin，LMWH）是通過(guò)降解肝素獲得的分子量10000以下的組分，其對(duì)FⅩa有很強(qiáng)的抑制作用，而對(duì)凝血時(shí)間無(wú)影響。低分子肝素生物利用度高達(dá)90%，皮下給藥半衰期為4 h，主要通過(guò)腎臟排泄。國(guó)外的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，低分子肝素用于治療DVT伴或不伴PE的效果等于或高于普通肝素，且使用低分子肝素發(fā)生VTE、大出血、死亡的概率較使用普通肝素相當(dāng)或者更少。而且低分子肝素給藥方便，縮短了住院時(shí)間[20]。另一項(xiàng)Meta分析比較了低分子肝素與普通肝素，認(rèn)為使用低分子肝素的死亡率較使用普通肝素顯著降低，住院治療可以降低大出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[21]。一般認(rèn)為，低分子肝素具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）可根據(jù)體重調(diào)整劑量，皮下注射；（2）嚴(yán)重出血并發(fā)癥較少，較安全；（3）一般無(wú)需常規(guī)血液學(xué)監(jiān)測(cè)。

2.4 Xa因子抑制劑

Xa因子抑制劑包括直接X(jué)a因子抑制劑和間接X(jué)a因子抑制劑，其主要是通過(guò)直接或間接抑制Xa因子的作用從而抑制凝血酶的產(chǎn)生，進(jìn)而影響凝血酶介導(dǎo)的凝血過(guò)程以及血小板活化，達(dá)到預(yù)防DVT發(fā)生的目的。

直接X(jué)a因子抑制劑——利伐沙班，其作為小分子制劑對(duì)游離和結(jié)合的Ⅹa因子都能進(jìn)行高度選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性的抑制，且無(wú)需ATⅢ介導(dǎo)[22]。在臨床試驗(yàn)證實(shí)，利伐沙班具有良好的耐受性，出血事件發(fā)生率較低，且不易引起心率、血壓以及心電圖的明顯改變，其轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率與伊諾肝素相似[23]。有學(xué)者對(duì)2531例膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者進(jìn)行利伐沙班（每日1次10 mg）與伊諾肝素（每日1次40 mg）治療10～14 d的血栓預(yù)防作用比較，其發(fā)生DVT、非致死肺栓塞或任何原因的死亡分別為9.6%和18.9%，大出血發(fā)生率分別為0.6%和0.5%。結(jié)果表明，利伐沙班預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓栓塞事件的效果顯著優(yōu)于伊諾肝素,出血風(fēng)險(xiǎn)則相似[24]。但目前尚缺乏利伐沙班在預(yù)防脊髓損傷患者DVT發(fā)生方面的大樣本研究，其對(duì)于預(yù)防脊髓損傷患者DVT發(fā)生的療效不能完全確定，其在臨床應(yīng)用中是否會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)尚需要進(jìn)一步評(píng)估。

間接X(jué)a因子抑制劑——磺達(dá)肝癸鈉，其是一種人工合成的活化因子X(jué)選擇性抑制劑。其抗血栓活性是抗凝血酶III（ATIII）介導(dǎo)的對(duì)因子X(jué)a選擇性抑制的結(jié)果。通過(guò)選擇性結(jié)合于ATIII，磺達(dá)肝癸鈉增強(qiáng)了（大約300倍）ATIII對(duì)因子X(jué)a原來(lái)的中和活性。而對(duì)因子X(jué)a的中和作用打斷了凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。與低分子肝素比較，璜達(dá)肝癸鈉，無(wú)需監(jiān)測(cè)，固定劑量，無(wú)免疫源性。

3 小結(jié)

目前骨科大手術(shù)（主要包括人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)和髖部周?chē)钦凼中g(shù)）后的DVT預(yù)防已得到充分重視，但脊髓損傷后的DVT發(fā)生尚未被大多數(shù)的臨床醫(yī)師所重視，其臨床預(yù)防治療也尚未形成統(tǒng)一意見(jiàn)，臨床用藥的安全性和有效性亦需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

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