拓?fù)渲笖?shù)法在QSPR研究中的應(yīng)用

張 晶，赫 敏，楊 林*

（青海師范大學(xué) 化學(xué)系，青海 西寧 810008）

拓?fù)渲笖?shù)法是定量構(gòu)效關(guān)系（QSPR）研究領(lǐng)域一種常用的方法，在分析化學(xué)研究中具有廣闊的應(yīng)用前景。結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)，性質(zhì)反映結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的關(guān)系在化學(xué)研究中一直占據(jù)著重要地位。QSPR是依據(jù)化合物的性能與分子結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的原理，尋求分子結(jié)構(gòu)和物質(zhì)性質(zhì)之間的內(nèi)在定量關(guān)系。拓?fù)渲笖?shù)是分子結(jié)構(gòu)的數(shù)學(xué)描述符，通過(guò)描述分子的拓?fù)渲笖?shù)揭示分子的基本拓?fù)湫?。目前已?00余種指數(shù)，其中著名的有Wiener指數(shù)、Hosoya指數(shù)、Randic-Kier指數(shù)、Balaban指數(shù)等，這些指數(shù)在物質(zhì)的QSPR研究領(lǐng)域中發(fā)揮了重要的作用。本文綜述了拓?fù)渲笖?shù)法在QSPR研究中的應(yīng)用，主要介紹拓?fù)渲笖?shù)法在QSPR研究、物化性質(zhì)研究、藥物設(shè)計(jì)研究、環(huán)境污染預(yù)測(cè)等方面的應(yīng)用研究［1-5］。

1 拓?fù)渲笖?shù)法

1.1 Wiener指數(shù)

Wiener拓?fù)渲笖?shù)也稱(chēng)Wiener指數(shù)，1947年由美國(guó)化學(xué)家Horald Wiener在研究烷烴（即石蠟）分子沸點(diǎn)的過(guò)程中，對(duì)烷烴分子中鍵空間相互作用與物理性質(zhì)的關(guān)系進(jìn)行研究的基礎(chǔ)上提出的，是一種重要的分子拓?fù)渲笜?biāo)，也是最古老的一個(gè)分子拓?fù)渲笖?shù)。Wiener指數(shù)是用來(lái)描述有機(jī)化合物的物理化學(xué)性質(zhì)與它們的分子圖的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)之間關(guān)系的一種不變量。Wiener指數(shù)自提出后就在化學(xué)和數(shù)學(xué)等方面得到了廣泛的應(yīng)用和研究［6］。

1.2 Randic-Kier指數(shù)

分子的連接性指數(shù)目前被廣泛應(yīng)用，它能定量表示一個(gè)分子結(jié)構(gòu)特征，用希臘字母χ表示。分子連接性指數(shù)首先由Randic所建議，他最初提出的分子連接性指數(shù)是一階連接性指數(shù)，后來(lái)Kier等發(fā)展了分子連接性指數(shù)概念，使其計(jì)算邊長(zhǎng)由l擴(kuò)展到h，因此，除了一階連接性指數(shù)，還會(huì)有零階和二階連接性指數(shù)，可以反映分子的整體屬性，而高階路徑項(xiàng)指數(shù)對(duì)于描述分子的局部特征十分有效［7］。

1.3 Hosoya指數(shù)

Hosoya指數(shù)概念是由Hosoya于1971年在日本雜志《Bull Chem Soc》中提出的，這個(gè)指數(shù)與分子圖的特征多項(xiàng)式緊密相關(guān)，是研究物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)與物理和化學(xué)性質(zhì)之間關(guān)系的拓?fù)鋮?shù)。Ho?soya指數(shù)是用來(lái)研究分子圖的獨(dú)立集總數(shù)，它們與分子的總π-電子能、沸點(diǎn)等物理化學(xué)性質(zhì)有密切的關(guān)系。近年來(lái)，許多數(shù)學(xué)家和化學(xué)家對(duì)Ho?soya指數(shù)進(jìn)行了研究和刻劃，從而達(dá)到對(duì)某類(lèi)分子的一些化學(xué)性質(zhì)的研究［8］。

1.4 廣義aN指數(shù)

在量子力學(xué)的基礎(chǔ)上，楊家安和江元生1983年提出了aN指數(shù)，是可用于區(qū)分分子支化度的一個(gè)指數(shù)并且與飽和鏈烴的多種物理化學(xué)性質(zhì)相關(guān)。在此基礎(chǔ)上，許祿、王華云等進(jìn)行了擴(kuò)充，稱(chēng)之為廣義aN指數(shù)。在廣義aN指數(shù)的計(jì)算案中考慮了兩種d型軌道作用方式，即通過(guò)d型軌道作用的權(quán)重dij和d′ij的不同提供了區(qū)分順、反異構(gòu)體的依據(jù)，該指數(shù)不僅可以區(qū)分空間順?lè)串悩?gòu)體，而且可以用于含雜原子含多重鍵的復(fù)雜化合物復(fù)雜體系［9］。

1.5 平均距離和連通性指數(shù)J

分子圖可用距離矩陣D表示，把距離矩陣D的一行或一列的元素相加所得結(jié)果叫做相應(yīng)于該頂點(diǎn)的距離度。1983年，Balaban按照Randic連通性指數(shù)X的類(lèi)似形式定義了新的拓?fù)渲笖?shù)J，它是建立在分子圖加權(quán)后的距離矩陣基礎(chǔ)上構(gòu)造的，對(duì)芳香鍵與單鍵給予區(qū)分，比較全面地反映了分子的大小和形狀等結(jié)構(gòu)信息［10-11］。

2 應(yīng)用方面

2.1 QSPR研究

Raouf Ghavami等［12］建立新的拓?fù)渲笖?shù)：Sh指數(shù)，并應(yīng)用主成分回歸（PCR）、主成分—人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（PC-ANN）等研究了有機(jī)化合物的正常沸點(diǎn)和摩爾折光率與拓?fù)渲笖?shù)間的相關(guān)性，建立了QSPR模型，預(yù)測(cè)了一系列的有機(jī)化合物如烴類(lèi)、脂類(lèi)、醇類(lèi)、苯類(lèi)等的正常沸點(diǎn)和摩爾折光率；Porto L C等［13］建立半經(jīng)驗(yàn)的拓?fù)渲笖?shù)：I-ET指數(shù)，用線(xiàn)性回歸方法獲得122個(gè)苯系物的色譜保留值與拓?fù)渲笖?shù)間良好的QSPR模型，具有較好的預(yù)測(cè)能力；Hu等［14］建立Lu指數(shù)、DAI指數(shù)和分子電負(fù)性指數(shù)ep，研究幾種結(jié)構(gòu)類(lèi)型不同的有機(jī)農(nóng)藥在4種不同色譜柱上的色譜保留指數(shù)和Lu指數(shù)，DAI指數(shù)，分子電負(fù)性指數(shù)ep的模型，很好地預(yù)測(cè)了不同類(lèi)型農(nóng)藥的氣相色譜保留指數(shù)；劉鳳萍等［15］提出修正的分子極化效應(yīng)指數(shù)（MPEIm）、烷基的極化效應(yīng)指數(shù)（PEI）、立體效應(yīng)指數(shù)（SVij）等拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)參數(shù)，運(yùn)用回歸方法獲得了飽和酯類(lèi)化合物在7種不同極性色譜柱上的QSRR模型，得出的模型方程用于預(yù)測(cè)各飽和酯類(lèi)化合物的氣相色譜保留指數(shù)，其穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性俱佳，且較好地揭示了飽和酯類(lèi)化合物在不同極性色譜柱上氣相色譜保留指數(shù)的變化規(guī)律；林英武等［16］利用分子力學(xué)MM2和MM+的方法將脂肪族醛酮分子作構(gòu)象優(yōu)化，獲得其分子體積，同時(shí)將分子內(nèi)的甲基數(shù)作為分子結(jié)構(gòu)參數(shù)，建立分子體積和分子內(nèi)的甲基數(shù)與脂肪族醛酮沸點(diǎn)間的QSPR模型，表明脂肪族醛酮的沸點(diǎn)與其分子體積及甲基數(shù)具有很好的相關(guān)性，在預(yù)測(cè)脂肪族醛酮的沸點(diǎn)方面將有可觀(guān)的應(yīng)用前景。

2.2 物化性質(zhì)研究

Liu F P等［17］研究新的拓?fù)渲笖?shù)——極化效應(yīng)指數(shù)（PEI），奇偶指數(shù)（OEI）和空間效應(yīng)指數(shù)（SVij）。研究飽和酯在7個(gè)固定相上的氣相色譜保留指數(shù)，通過(guò)多元線(xiàn)性回歸方法獲得拓?fù)渲笖?shù)與氣相色譜保留指數(shù)間的關(guān)系模型，可知飽和酯的色譜保留指數(shù)與極化效應(yīng)、分子大小和分支有重要關(guān)系；陳桂珍等［18-19］根據(jù)分子圖的鄰接矩陣和距離矩陣提出新的拓?fù)渲笖?shù)X，該指數(shù)與飽和烷烴的沸點(diǎn)、摩爾折光率、ΔHa等均有良好的相關(guān)性，可知X指數(shù)不僅具有良好的結(jié)構(gòu)選擇性，而且與飽和烷烴的多種物理化學(xué)性質(zhì)均有良好的相關(guān)性；楊林等［20-22］利用分子中各個(gè)原子的三維坐標(biāo)數(shù)據(jù)，定義出新的 3D拓?fù)渲笖?shù)（Yj、Yh和 Yg）進(jìn)行多元線(xiàn)性回歸分析，得到39種飽和烷烴的部分物理化學(xué)性質(zhì)與自定義的3D拓?fù)渲笖?shù)的QSPR模型，具有良好的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的相關(guān)性；劉鳳萍等［23］應(yīng)用鍵連接矩陣特征根（SXICH、SX1CC）、立體效應(yīng)指數(shù)（SVij）等拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)參數(shù)，用多元線(xiàn)性回歸方法獲得醛酮化合物的沸點(diǎn)及摩爾折射率與拓?fù)渲笖?shù)間QSPR模型，并定量解釋了各參數(shù)對(duì)其性質(zhì)的影響；劉先軍等［24］運(yùn)用定義的分子拓?fù)渲笖?shù)WN和位置拓?fù)渲笖?shù)SG，采用回歸分析方法建立了硫醇的氣態(tài)標(biāo)準(zhǔn)生成焓、氣態(tài)標(biāo)準(zhǔn)生成自由能、沸點(diǎn)、色譜保留值等與拓?fù)渲笖?shù)WN和SG的QSPR模型，所建立的模型方程具有良好的穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)能力，較好地揭示了這些物理化學(xué)性質(zhì)的變化規(guī)律。

2.3 藥物設(shè)計(jì)研究

Norinder等［25］使用表示理化性質(zhì)的描述符如脂性、極性、氫鍵、計(jì)算的分子表述符及拓?fù)渲笖?shù)描述符，并用偏最小二乘法對(duì)Caco-2細(xì)胞通透性進(jìn)行預(yù)測(cè)，所得模型有較好的預(yù)測(cè)功能；李婷婷等［26］收集了967個(gè)結(jié)構(gòu)不同的化合物，并用4種軟件計(jì)算得到4種描述符集，包括表征分子大小、形狀、表面積等的2D描述符和表征構(gòu)象能量、帶電性狀等的3D描述符，用于計(jì)算化合物的分子性狀，且運(yùn)用主成分分析方法篩選描述符，建立分子描述符與對(duì)CYP3A4酶半數(shù)抑制濃度的大?。↖C50）之間的模型，能較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)藥物分子的IC50；肖愛(ài)靖［27］利用量子化學(xué)參數(shù)結(jié)合分子拓?fù)渲笖?shù)以及疏水性參數(shù)等研究42個(gè)3－芳基喹唑啉酮類(lèi)選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的QSPR，并建立其激活性的線(xiàn)性和非線(xiàn)性模型，找到了對(duì)活性有重要影響的結(jié)構(gòu)因素，這對(duì)于結(jié)構(gòu)修飾和發(fā)現(xiàn)具有活性的藥物具有重要的指導(dǎo)意義；堵錫華等［28］利用量子化學(xué)AM1算法獲得了拓?fù)湎盗兄笖?shù)，建立了能預(yù)測(cè)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑摩爾折光率的QSPR模型，研究了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的分子結(jié)構(gòu)與摩爾折光率的關(guān)系。

2.4 環(huán)境污染預(yù)測(cè)

包錦淵［29］借助元素的有效主量子數(shù)改造了原子點(diǎn)價(jià)，定義了新的表征鹵代苯結(jié)構(gòu)的分子連接性指數(shù)，研究了17種鹵代苯化合物對(duì)生物的毒性，通過(guò)最小二乘法建立了相應(yīng)方程，預(yù)測(cè)結(jié)果令人滿(mǎn)意，為該類(lèi)化學(xué)品的環(huán)境危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)提供了依據(jù)；李鳴健等［30］基于表征生物降解性的原子點(diǎn)價(jià)（gi）構(gòu)建新的自相關(guān)拓?fù)渲笖?shù)（mG），其中的1G不僅對(duì)取代芳烴呈現(xiàn)良好的結(jié)構(gòu)選擇性，而且與10種取代苯甲酸一級(jí)生物降解速率常數(shù)顯著相關(guān)，可據(jù)此研究取代苯甲酸類(lèi)物質(zhì)對(duì)于環(huán)境的影響；馮長(zhǎng)君等［31］依據(jù)價(jià)連接性指數(shù)Xj、電性拓?fù)鋺B(tài)指數(shù)（ej）及電性距離矢量（mk），構(gòu)建239種有機(jī)污染物生物富集因子（FBC）的6參數(shù)模型，不僅相關(guān)程度高，而且所用自變量數(shù)少，由模型可知有機(jī)污染物BCF的主要影響因素是-C-、＞C-、-O-、-S-、-X等分子結(jié)構(gòu)碎片以及分子的柔韌性、折疊程度等空間因素，新建的連接性指數(shù)1F以及電性距離矢量與有機(jī)物的生物富集因子具有良好的相關(guān)性，可在QSPR研究中獲得廣泛的應(yīng)用；劉先軍等［32］根據(jù)直鏈烷基芳基磺酸鹽分子結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，用距離矩陣表征分子中原子的連接性，據(jù)此建立相應(yīng)的定量結(jié)構(gòu)性能關(guān)系式，計(jì)算了直鏈烷基芳基磺酸鹽的等效烷烴碳數(shù)和生物降解性，計(jì)算結(jié)果表明具有較好的相關(guān)性；馮長(zhǎng)君［33］采用拓?fù)渲笖?shù)法計(jì)算多酚類(lèi)分子的結(jié)構(gòu)參數(shù)，運(yùn)用最佳變量子集回歸法初步建立它們4種抗氧化活性的QSAR模型，所建模型具有良好的穩(wěn)健性，分子內(nèi)＝O、＝C＜、－CH3、－COO－等基團(tuán)對(duì)多酚類(lèi)化合物的抗氧化活性具有很大影響。

3 展望

隨著各種不同的拓?fù)渲笖?shù)的相繼發(fā)現(xiàn)，對(duì)于分子結(jié)構(gòu)的描述也更加準(zhǔn)確，根據(jù)不同的拓?fù)渲笖?shù)，應(yīng)用多元線(xiàn)性回歸，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等建立QSPR模型，對(duì)于物化性質(zhì)研究、藥物設(shè)計(jì)研究、環(huán)境污染預(yù)測(cè)等方面將起到積極作用。綜上所述，拓?fù)渲笖?shù)法在QSPR研究中具有廣泛的應(yīng)用前景。

［1］Liu F P，Liang Y Z，Cao C Z.Theoretical prediction of the Kovat's retention index for oxygen-containing organ?ic compounds using novel topological indices［J］.Ana?lytica Chimica Acta，2007，594（2）：279-289.

［2］Panneerselvam K，Antony M P，Srinivasan T G，et al.Estimation of normal boiling points of trialkyl phos?phates using retention indices by gas chromatography［J］.Thermochimica Acta，2010，511（1/2）：107-111.

［3］Gonzalez D H，Romaris F，Duardo S A，et al.Predict?ing drugs and proteins in parasite infections with topo?logical indices of complex networks：theoretical back?grounds，applications，and legal issues［J］.Current Pharmaceutical Design，2010，16（24）：2737-2764.

［4］Jyoti S，Basheerulla S，Vijay K A，et al.Modeling of mutagenicity of aromatic and heteroaromatic amines in Salmonella typhimurium TA98：Role of hydrophobicity and topological indices［J］.Journal of the Indian Chemi?cal Society，2008，85（5）：517-535.

［5］Vijay K A，Vinay K D，Basheerulla S，et al.Modeling of lipophilicity of some organic compounds using struc?tural and topological indices［J］.Journal of the Indian Chemical Society，2009，86（4）：337-345.

［6］Wiener H.Structural determination of paraffin boiling points［J］.J Am Chem Soc，1947，69（l）：17.20.

［7］Randic M.On characterization of molecular branching［J］.J Am Chem Soc，1975，97（23）：6609-6615.

［8］Hosoya H. Topological index a proposed quantity char?acterizing the topological nature of structural isomers of saturated hydrocarbons［J］.Bull Chem Soc Jpn，1971，44（9）：2332-2339.

［9］許祿，邵學(xué)廣.化學(xué)計(jì)量學(xué)方法［M］.北京：科學(xué)出版社，2004：389.

［10］Balaban A T.Applications of graph theory in chemistry［J］.J Chem Inf Comput Sci，1985，25（3）：334-343.

［11］Balaban A T.Chemical graphs：looking back and glimpsing ahead［J］.J Chem Inf Comput Sci，1995，35（3）：339-350.

［12］Raouf G，Amir N，Bahram H.QSPR studies on normal boiling points and molar refractivities of organic com?pounds by correlation－ranking－based PCR and PCANN analyses of new topological indices［J］.Canadian Journal of Chemistry，2009，87（11）：1593-1604.

［13］Porto L C，Souza E S，Junkes B D，et al.Semi－empir?ical topological index：Development of QSPR/QSRR and optimization for alkylbenzenes［J］.Talanta，2008，76（2）：407-412.

［14］Hu R Z，Yin C S，Wang Y，et al.QSPR study on GC relative retention time of organic pesticides on different chromatographic columns［J］.Journal of Separation Sci?ence，2008，31（13）：2434-2443.

［15］劉鳳萍，曹晨忠，吳湘江，等.用分子拓?fù)渲笖?shù)預(yù)測(cè)飽和酯類(lèi)化合物的氣相色譜保留指數(shù)［J］.計(jì)算機(jī)及應(yīng)用化學(xué)，2008，25（6）：711-716.

［16］林英武，張秀利，王中華，等.脂肪族醛酮的沸點(diǎn)與其分子體積及甲基數(shù)的相關(guān)性研究［J］.計(jì)算機(jī)與應(yīng)用化學(xué)，2007，24（3）：395-397.

［17］Liu F P，Liang Y Z，Cao C Z，et al.QSPR study of GC retention indices for saturated esters on seven stationary phases based on novel topological indices［J］.Talanta，2007，72（4）：1307-1315.

［18］陳桂珍，張樹(shù)棠，黃正國(guó).一種新拓?fù)渲笖?shù)X用于烯烴的QSAR研究［J］.唐山師范學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，31（2）：11-15.

［19］朱顯杰，張樹(shù)棠，黃正國(guó).拓?fù)渲笖?shù)X用于脂肪醇的QSPR 研究［J］.計(jì)算機(jī)及應(yīng)用化學(xué)，2009，26（9）：1197-1202.

［20］楊娜，楊林.多氯聯(lián)苯分子空間坐標(biāo)與氣相色譜相對(duì)保留時(shí)間的QSPR研究［J］.計(jì)算機(jī)與應(yīng)用化學(xué)，2012，29（2）：219－222.

［21］侯恩卿，謝占川，李秀慶，等.拓?fù)渲笖?shù)在烴類(lèi)化合物定量構(gòu)效關(guān)系中的研究進(jìn)展［J］.甘肅聯(lián)合大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2011，25（6）：54-56.

［22］程學(xué)峰，張巍巍，楊林，等.飽和烷烴的3D拓?fù)渲笖?shù)與其性質(zhì)相關(guān)性研究［J］.青海師范大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2010，33（1）：35-38.

［23］劉鳳萍，曹晨忠，程彬.脂肪族醛酮的定量構(gòu)效關(guān)系研究［J］.湖南科技大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2010，25（2）：102-105.

［24］劉先軍，王寶輝，崔寶臣，等.直鏈硫醇拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與性質(zhì)之間的關(guān)系［J］.石油煉制與化工，2012，43（1）：32-35.

［25］Norinder U，Osterberg T.Theoretical calculation and prediction of drug transport processes using simple pa?rameters and partial least squares projections to latent structures（PLS）statistics：The use of electrotopological state indices［J］.J Pham Sci，2001，90（8）：1076-1085.

［26］李婷婷，季暉，陳西敬，等.藥物設(shè)計(jì)和研發(fā)中的定量構(gòu)動(dòng)關(guān)系研究進(jìn)展［J］.藥學(xué)進(jìn)展，2009，33（3）：98-103.

［27］肖愛(ài)婧.3-芳基喹唑啉酮類(lèi)和四氫異喹啉類(lèi)選擇性ER調(diào)節(jié)劑的QSAR及對(duì)接研究［D］.北京：首都師范大學(xué)，2008：1-10.

［28］堵錫華，馮長(zhǎng)君.ACEI的分子結(jié)構(gòu)與摩爾折光率的定量關(guān)系［J］.湖南師范大學(xué)自然科學(xué)學(xué)報(bào)，2007，30（3）：80-83.

［29］包錦淵.一種新的連接性拓?fù)渲笖?shù)與鹵代苯毒性的定量關(guān)系［J］.邢臺(tái)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，21（4）：112-113.

［30］李鳴建，馮長(zhǎng)君.取代苯甲酸的生物降解性與拓?fù)湎嚓P(guān)性研究［J］.化工科技，2006，14（1）：24-26.

［31］馮長(zhǎng)君，沐來(lái)龍，楊偉華，等.有機(jī)污染物的生物富集因子與拓?fù)渲笖?shù)的數(shù)學(xué)模型［J］.物理化學(xué)學(xué)報(bào)，2008，24（6）：1053-1057.

［32］劉先軍，崔寶臣.拓?fù)渲笖?shù)法研究直鏈烷基芳基磺酸鹽的構(gòu)效關(guān)系［J］.日用化學(xué)工業(yè)，2009，39（4）：238-240.

［33］馮長(zhǎng)君.多酚類(lèi)化合物抗氧化活性的電拓?fù)淠Ｐ停跩］.營(yíng)養(yǎng)學(xué)報(bào)，2010，32（6）：524-527.