質(zhì)子照射治療顱底脊索瘤31例臨床分析

(淄博萬杰腫瘤醫(yī)院質(zhì)子治療中心，山東淄博 255213)

脊索瘤是由胚胎殘存脊索發(fā)生的腫瘤，位于中線骨骼部位、經(jīng)蝶枕區(qū)至骶尾部的任何軸向位置均可發(fā)生，約35%發(fā)生于顱底斜坡。其特點(diǎn)為低度惡性、生長慢，以侵襲性局部生長為主，常有溶骨性破壞，腫瘤常較大且易累及周圍顱神經(jīng)，使大動脈移位或包繞并侵及海綿竇，手術(shù)很難徹底切除，且術(shù)后極易復(fù)發(fā)。以往常規(guī)放療雖可延長生存期，但多數(shù)患者是以犧牲部分神經(jīng)功能為代價(jià)的。質(zhì)子照射為脊索瘤的治療提供了一個(gè)新的方法，但目前國內(nèi)應(yīng)用較少。2004年11～2008年11月，我們采用質(zhì)子照射治療顱底脊索瘤31例，效果滿意。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組31例顱底脊索瘤患者，男18例，女13例;年齡20～58歲，平均41.6歲。臨床表現(xiàn)為頭痛16例，復(fù)視17例，眼球活動障礙16例(其中動眼神經(jīng)麻痹7例，外展神經(jīng)麻痹6例，動眼、滑車、外展神經(jīng)均麻痹3例)，視力下降15例(其中失明3例)，面聽神經(jīng)功能障礙8例，聲音嘶啞、吞咽嗆咳等尾組顱神經(jīng)功能障礙3例，運(yùn)動障礙2例。25例曾行開顱手術(shù)并確診(其中1次手術(shù)15例、2次手術(shù)6例、3次手術(shù)4例)，另6例未行開顱手術(shù)者經(jīng)活檢證實(shí)為脊索瘤;20例入組前18～48個(gè)月曾行常規(guī)放射治療，放療總劑量為50～60 Gy。

1.2 治療方法 均采用比利時(shí)IBM PROTEUS 235質(zhì)子治療系統(tǒng)、美國Varian公司Polaris Proton Planning System-Polaris質(zhì)子計(jì)劃系統(tǒng)及瑞士Varian公司研制的患者管理系統(tǒng)?；颊吲宕饔妹婺す潭ǖ姆执沃委煻ㄎ活^環(huán)，用16排螺旋CT及MR對頭顱進(jìn)行層厚為2 mm的無間隔掃描。掃描數(shù)據(jù)通過局域網(wǎng)傳輸?shù)街委熡?jì)劃系統(tǒng)工作站，物理師將CT及MR圖像進(jìn)行融合以便更加清晰的顯示腫瘤及周圍的正常結(jié)構(gòu)。臨床醫(yī)生和物理師共同設(shè)計(jì)治療計(jì)劃，根據(jù)治療計(jì)劃用質(zhì)子治療系統(tǒng)進(jìn)行分次治療?；颊呔芯植空丈?，根據(jù)具體情況給予2～3個(gè)射野，照射野參考CT及MR影像學(xué)檢查所見，包括腫瘤瘤床邊緣外3～5 mm，行常規(guī)分割2 Gy/次/d，總劑量為邊緣 50.4 ～80 Gy(平均70.3 CGy)。

1.3 隨訪觀察 所有患者均獲得12～48個(gè)月(平均27.6個(gè)月)隨訪，記錄臨床癥狀變化及并發(fā)癥發(fā)生情況;每3個(gè)月復(fù)查一次MR，記錄腫瘤體積變化、復(fù)發(fā)情況及3年控制率、存活率。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀及并發(fā)癥發(fā)生情況 質(zhì)子照射治療后所有患者均未出現(xiàn)新的顱神經(jīng)受損癥狀，治療后6個(gè)月29例頭痛、頭暈、眼球活動障礙、視力下降、聲音嘶啞、吞咽嗆咳等癥狀明顯緩解;治療后12個(gè)月另2例上述臨床癥狀亦得到改善;無明顯并發(fā)癥發(fā)生。

2.2 腫瘤體積變化、復(fù)發(fā)情況及3年控制率、存活率 質(zhì)子照射治療后6個(gè)月，復(fù)查MR示23例腫瘤明顯縮小(＞50%)，5例輕度縮小(25% ～50%);治療12個(gè)月后全部患者的腫瘤均明顯縮小，治療后3 a有5例腫瘤復(fù)發(fā);腫瘤3年控制率為87.1%，存活率為92.2%。

3 討論

脊索瘤為少見腫瘤，源于骨骼軸上殘留的脊索組織，約1/3發(fā)生于顱底。在所有顱內(nèi)腫瘤中顱底脊索瘤不足1%，約占所有原發(fā)顱底病變的6%。脊索瘤可發(fā)生于任何年齡，尤以40歲左右多見;男女比例為1.5∶1。顱底脊索瘤分為三個(gè)亞型，即普通型、軟骨樣和低分化型，其中普通型脊索瘤占70% ～90%，生長緩慢，質(zhì)地軟，黏液豐富;軟骨樣脊索瘤占5% ～15%，組織學(xué)表現(xiàn)更為良性，有較長生存期;低分化型脊索瘤占10% ～20%，惡性程度高，手術(shù)后常很快復(fù)發(fā)，生存期亦短。本組脊索瘤多數(shù)手術(shù)病理未進(jìn)行亞分型，僅個(gè)別病例行進(jìn)一步組織學(xué)檢查。未經(jīng)治療的斜坡脊索瘤的自然病史極不樂觀，平均生存期不足1年或發(fā)生癥狀后28個(gè)月。手術(shù)切除較大的顱底脊索瘤仍是目前主要的治療方法，通常手術(shù)可緩解癥狀、明確診斷。與不全切除或活檢相比，腫瘤全切除可降低局部復(fù)發(fā)，但過分強(qiáng)調(diào)腫瘤全切除可引起更多的手術(shù)并發(fā)癥［1，2］。各家報(bào)道的全切除或近全切除率為57.6%～78%，亦有報(bào)道全切除率為25.3% ～45.3%。脊索瘤患者術(shù)后5年和10年的生存率分別為13%～51%和18%～35%。

以往認(rèn)為對手術(shù)后殘存的腫瘤給予50～60 Gy的常規(guī)放療，可減少局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。但由于脊索瘤細(xì)胞多呈大囊泡樣，細(xì)胞核小、分裂相少的病理組織學(xué)特點(diǎn)使其對常規(guī)放療并不敏感，經(jīng)50～60 GY的常規(guī)放療后常在2～3 a復(fù)發(fā);而大劑量放療有較高的致殘率［3］。立體定向放射外科治療更適合這種很少向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤，其中伽瑪?shù)斗派渫饪浦委熌芫_定位，使腫瘤吸收較高劑量的放射線，而最大限度保護(hù)腫瘤周圍正常組織的功能，顯著降低致殘率;且治療方法簡便，可減少患者壓力。2005年兩個(gè)中心(Krishnan 組［4］29 例和Feigl組［5］13 例)專門報(bào)道了伽瑪?shù)吨委熂顾髁龅那闆r，其腫瘤平均體積9.7～14.4 cm3，在50%的等劑量曲線下腫瘤周邊平均劑量15～18 Gy，平均隨訪時(shí)間17～57.6個(gè)月。最長隨訪的Krishnan組2年和5年的實(shí)際腫瘤控制率分別為89%和32%。國內(nèi)劉阿力等［6］報(bào)道，28例術(shù)后殘存或復(fù)發(fā)脊索瘤患者經(jīng)伽瑪?shù)吨委熀笈R床癥狀、體征好轉(zhuǎn)或平穩(wěn)21例(75%);患者3年和5年的實(shí)際腫瘤控制率為64.2%和21.4%，總生存率為90.9%和75.8%。上述作者一致認(rèn)為伽瑪?shù)秾κ中g(shù)后殘存的脊索瘤有一定療效，且對小體積腫瘤效果更好。過高劑量放射線可使并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)率增大，尤其在那些有過常規(guī)分次放療史的病例中。故腫瘤直徑＜3.5 cm，且對腦干及視神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)無壓迫時(shí)，才能給腫瘤一個(gè)＞18 Gy的有效照射劑量;腫瘤直徑＞3.5 cm或重要結(jié)構(gòu)受壓時(shí)，只有降低治療劑量才不至于產(chǎn)生嚴(yán)重的后遺癥，但治療效果同時(shí)顯著降低。

質(zhì)子治療系統(tǒng)有其獨(dú)特的物理學(xué)特性，射線可被控制在不同深度產(chǎn)生一個(gè)動態(tài)的Bragg峰，從而使局部達(dá)到更大劑量來控制顱底腫瘤。質(zhì)子與光子的劑量曲線對比顯示，質(zhì)子治療時(shí)腫瘤后方的劑量迅速下降，即使腫瘤受到很大劑量照射時(shí)后方的正常組織也不會受到損傷。文獻(xiàn)報(bào)道，質(zhì)子放射治療脊索瘤3年的腫瘤局部控制率為81.3%［7］，5年腫瘤局部控制率為75% ～82.5%。2008年1月，兩個(gè)獨(dú)立的研究機(jī)構(gòu)對質(zhì)子治療顱底脊索瘤的數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，同時(shí)與其他放射治療技術(shù)(包括傳統(tǒng)的放療、離子治療、分次立體定向放射治療及放射外科治療)進(jìn)行了對比，結(jié)果放射治療被證實(shí)是術(shù)后控制腫瘤復(fù)發(fā)最有效的方法。特別是重粒子放射治療出現(xiàn)后，質(zhì)子放射治療已經(jīng)顯示出優(yōu)于傳統(tǒng)光子放射治療的療效，且最長10 a的隨訪結(jié)果顯示很少有患者發(fā)生與高劑量照射有關(guān)的并發(fā)癥［8］。本研究顯示，質(zhì)子放射治療后31例患者的3年腫瘤局部控制率達(dá)87.1%?？赡軝C(jī)制:腫瘤與腦干及視神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)距離大于1 cm時(shí)，治療劑量可達(dá)7 000～8 000 CGy，腦干及視神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)受到的照射劑量則＜5 400 CGy，腫瘤會在6個(gè)月內(nèi)迅速縮小，且在2 a內(nèi)還會逐漸縮小，一般不會產(chǎn)生任何后遺癥;腫瘤壓迫腦干及視神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)時(shí)，即使腫瘤直徑＜3.5 cm，應(yīng)用伽瑪?shù)吨委煹倪吘墑┝恳矁H能達(dá)9～12 Gy，很難達(dá)到較好的療效。應(yīng)用常規(guī)分次放療，當(dāng)腫瘤的邊緣劑量達(dá)到5 500 CGy時(shí)，周圍重要結(jié)構(gòu)受到的照射亦達(dá)到5 500 CGy。如再提高劑量很容易產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥;如應(yīng)用質(zhì)子治療，腫瘤受到6 000 CGy照射時(shí)，周圍腦干及視神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)受到的照射劑量迅速下降至5 000 CGy以下，不至于出現(xiàn)明顯并發(fā)癥。質(zhì)子照射對于曾行常規(guī)足量放射治療的復(fù)發(fā)脊索瘤患者有更大優(yōu)勢，經(jīng)6 000 CGy以上常規(guī)放射治療或立體放射治療的患者，即使5 a以后復(fù)發(fā)也很難再次給予足量常規(guī)放射治療(因?yàn)榧词沟诙沃委熌[瘤的劑量為5 000 CGy，周圍重要結(jié)構(gòu)經(jīng)兩次放射治療的累加劑量也達(dá)10 000 CGy以上，很容易產(chǎn)生并發(fā)癥);但如第二次應(yīng)用質(zhì)子治療，大部分腫瘤受到5 000 CGy照射時(shí)，周圍腦干及視神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)受到的照射劑量迅速下降至2 000～3 000 CGy，出現(xiàn)并發(fā)癥的可能性顯著降低，且當(dāng)腫瘤縮小后可進(jìn)一步追加劑量，最好能達(dá)到7 000 CGy左右?？梢娰|(zhì)子照射治療對于術(shù)后殘留腫瘤仍臨近重要結(jié)構(gòu)及放射治療后復(fù)發(fā)的腫瘤具有更大的優(yōu)勢;且可克服伽瑪?shù)吨荒苤委燇w積較小腫瘤的缺點(diǎn)。本組腫瘤的體積為8～126(64±12.3)cm3，仍夠取得較為理想的治療效果。但現(xiàn)在世界上很少的中心擁有這種治療設(shè)備，也并非所有的患者能接受這種高額費(fèi)用的治療;長期效果還需要更多病例的臨床實(shí)踐和長期隨診。

本研究顯示，無論是臨床表現(xiàn)還是影像隨診均提示質(zhì)子照射治療后1 a左右療效較佳?？赡軝C(jī)制:對這種很少轉(zhuǎn)移、局部浸潤性生長的腫瘤，質(zhì)子照射治療優(yōu)于常規(guī)放射治療，可顯著減少放射性相關(guān)并發(fā)癥;對于體積較大的脊索瘤，質(zhì)子照射治療明顯優(yōu)于伽瑪?shù)丁１窘M隨訪尚未發(fā)現(xiàn)與質(zhì)子照射治療相關(guān)的并發(fā)癥，但對有常規(guī)放療史的患者要適當(dāng)降低處方劑量。Ares等［9］認(rèn)為質(zhì)子照射治療時(shí)局部控制率降低與腦干受壓程度和腫瘤體積＞25 cm3有關(guān)。本組治療后3 a有5例腫瘤復(fù)發(fā)。其原因可能如下:脊索瘤本身特性;腫瘤體積過大;已經(jīng)過一次放射治療者在行質(zhì)子照射治療時(shí)劑量偏低(5例復(fù)發(fā)者質(zhì)子照射治療時(shí)劑量均＜5 000 CGy)。此提示對射線敏感的脊索瘤同樣也存在易復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)注意嚴(yán)密隨診，在腫瘤縮小時(shí)可安全補(bǔ)加劑量;腫瘤一旦向靶區(qū)外生長應(yīng)及時(shí)再治療。

綜上所述，質(zhì)子照射治療顱底脊索瘤療效好、安全性高，尤適用于手術(shù)后殘留及經(jīng)放射治療的脊索瘤;治療后應(yīng)密切隨訪，注意防治復(fù)發(fā)。

［1］Colli B，Al-Mefty O.Chordomas of the craniocervical junction:follow-up review and prognostic factors［J］.J Neurosurg，2001，95(6):933-943.

［2］Gay E，Sekhar LN，Rubinstein E，et al.Chondomas and chondrosa rcomas of the cranial base:results and follw-up of 60 patients［J］.Neurosurgery，1995，36(5):887-896.

［3］Tai PT，Craighead P，Bagdon F.Optimization of radiotherapy for patients with cranialo chordoma.A review ofdose-response ration for photon techniques［J］.Cancer，1995，75(3):749-756.

［4］Krishnan S，F(xiàn)oote RL，Brown PD，et al.Radiosurgery for cranial base chordomas and chondrosarcomas［J］.Neurosurgery，2005，56(4):777-784.

［5］Feigl GC，Bundschuh O，Gharabaghi A，et al.Evaluation of a new concept for the management of skull base chordomas and chondrosarcomas［J］.J Neurosourg，2005，102(Suppl):165-170.

［6］劉阿力，王忠誠，孫時(shí)斌，等.伽瑪?shù)吨委熓中g(shù)后的顱底脊索瘤［J］.中華神經(jīng)外科雜志，2006，22(5):262-266.

［7］Noel G，Habrand JL，Mammar H，et al.Combination of photon and proton radiation therapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull base:the center de protontherapie D'Orsay experience［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2001，51(2):392-398.

［8］Yoneoka Y，Tsumanuma I，F(xiàn)ukuda M，et al.Cranial base chordoma—long term outcome and review of the literature［J］.Acta Neurochir(Wien)，2008，150(8):773-778.

［9］Ares C，Hug EB，Lomax AJ，et al.Effectiveness and safety of spot scanning proton radiation therapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull base:first long-term report［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，75(4):1111-1118.