醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系相關(guān)問題解析

北京市藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械處（100053）

北京市藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（100061）

在日常受理、來訪咨詢、現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)經(jīng)常會(huì)遇到醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)來詢問在醫(yī)療器械質(zhì)量體系管理中遇到的問題，因此，為了能夠更好地貫徹落實(shí)國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系的相關(guān)要求，幫助醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)提升對(duì)于相關(guān)法規(guī)和規(guī)定的認(rèn)識(shí)，促進(jìn)和幫助醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)完善符合法規(guī)要求的管理體系的運(yùn)行，相關(guān)工作人員對(duì)其中的一些常見問題進(jìn)行了匯總分析，并針對(duì)具體問題給予解答，希望對(duì)北京市醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)有所幫助。此外，北京市藥品監(jiān)督管理局還在其官方網(wǎng)站上設(shè)置了“醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系咨詢問答專欄”、“體外診斷試劑生產(chǎn)質(zhì)量管理體系咨詢問答專欄”、“醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范咨詢問答專欄”，作為常見問題的對(duì)外解答途徑之一?，F(xiàn)將常見問題及其解析逐一敘述，以期能幫助相關(guān)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)正確認(rèn)識(shí)并掌握醫(yī)療器械質(zhì)量體系管理，具體內(nèi)容詳述如下。

1 在注冊(cè)階段企業(yè)需要提交的醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系有效證明文件指的是什么。

醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品類型不同，可以分別提供以下質(zhì)量管理體系的有效證明文件。

1.1除體外診斷試劑、無菌和植入性醫(yī)療器械之外的醫(yī)療器械產(chǎn)品，需要提供由北京市藥品監(jiān)督管理局出具的《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系考核報(bào)告》或者由第三方頒發(fā)的醫(yī)療器械質(zhì)量體系認(rèn)證證書。

1.2無菌和植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品需提供由北京市藥品監(jiān)督管理局或國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心出具的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查結(jié)果通知書》。

1.3體外診斷試劑產(chǎn)品提供由北京市藥品監(jiān)督管理局或國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心出具的《體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核報(bào)告》、《體外診斷試劑研制情況核查報(bào)告表》和《體外診斷試劑質(zhì)量管理體系考核有效覆蓋認(rèn)定表》。

2 《關(guān)于發(fā)布部分高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械品種的通知》（食藥監(jiān)辦械[2009]131號(hào)）中規(guī)定的高風(fēng)險(xiǎn)第三類醫(yī)療器械品種首次注冊(cè)時(shí)，樣品真實(shí)性核查工作是由哪個(gè)單位負(fù)責(zé)的。

《關(guān)于發(fā)布部分高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械品種的通知》（食藥監(jiān)辦械[2009]131號(hào)）中規(guī)定的高風(fēng)險(xiǎn)第三類醫(yī)療器械品種樣品真實(shí)性核查工作，應(yīng)該由北京市藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)。

3 進(jìn)行質(zhì)量管理體系考核時(shí)，如何對(duì)第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)型式檢驗(yàn)樣品進(jìn)行真實(shí)性核查。

根據(jù)《北京市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于開展第三類醫(yī)療器械注冊(cè)核查工作有關(guān)意見的通知》（京藥監(jiān)械[2008]11號(hào)）的規(guī)定，在對(duì)第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量管理體系考核或質(zhì)量管理體系認(rèn)證時(shí)，現(xiàn)場(chǎng)審核組應(yīng)對(duì)企業(yè)產(chǎn)品注冊(cè)型式檢驗(yàn)樣品的真實(shí)性進(jìn)行核查[1]。

4 醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系考核申報(bào)中對(duì)于進(jìn)行重新注冊(cè)的產(chǎn)品，是否需要提交注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告。

據(jù)《關(guān)于印發(fā)進(jìn)一步加強(qiáng)和規(guī)范醫(yī)療器械注冊(cè)管理暫行規(guī)定的通知》（國食藥監(jiān)械[2008]409號(hào)）的規(guī)定，對(duì)產(chǎn)品、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和說明書均無變化的重新注冊(cè)項(xiàng)目，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)提交沒有變化的聲明，但是不必再提交注冊(cè)產(chǎn)品注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告[2]。

5 申請(qǐng)?bào)w外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則對(duì)考核范圍有效覆蓋和研制情況現(xiàn)場(chǎng)檢查的順序有什么要求。

首次注冊(cè)體外診斷試劑產(chǎn)品時(shí)，在取得生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則考核范圍有效覆蓋報(bào)告之后，按照《體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則（試行）》中“體外診斷試劑研制情況現(xiàn)場(chǎng)檢查要求”[3]申請(qǐng)研制情況現(xiàn)場(chǎng)檢查。并且要同時(shí)將考核產(chǎn)品的體系覆蓋報(bào)告與申請(qǐng)研制情況現(xiàn)場(chǎng)檢查資料一同提交。

6 申請(qǐng)?bào)w外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則考核對(duì)臨床試驗(yàn)有什么要求。

《體外診斷試劑質(zhì)量管理體系考核實(shí)施規(guī)定（試行）》第四條中規(guī)定，“在進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考核時(shí)，體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)提供注冊(cè)申報(bào)材料。”[3]因此，在進(jìn)行生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則現(xiàn)場(chǎng)考核時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)已經(jīng)完成臨床試驗(yàn)，并同時(shí)能提供臨床試驗(yàn)協(xié)議、臨床試驗(yàn)方案以及臨床試驗(yàn)報(bào)告。

7 哪些體外診斷試劑產(chǎn)品需要在潔凈環(huán)境下生產(chǎn)。

根據(jù)《體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則（試行）》附錄A《體外診斷試劑生產(chǎn)用凈化車間環(huán)境與控制要求》中的要求，以下體外診斷試劑產(chǎn)品及其生產(chǎn)工序應(yīng)需要在潔凈環(huán)境下。

7.1陰性、陽性血清、質(zhì)粒或血液制品的處理操作則應(yīng)當(dāng)在至少10，000級(jí)環(huán)境下進(jìn)行，同時(shí)還要與相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓，并符合防護(hù)規(guī)定的要求。

7.2酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑、免疫熒光試劑、免疫發(fā)光試劑、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）試劑、金標(biāo)試劑、干化學(xué)法試劑、細(xì)胞培養(yǎng)基、校準(zhǔn)品與質(zhì)控品、酶類、抗原、抗體和其他活性類組分的配制及分裝等產(chǎn)品的配液、包被、分裝、點(diǎn)膜、干燥、切割、貼膜以及內(nèi)包裝等工藝環(huán)節(jié)，至少都應(yīng)該要在100，000級(jí)凈化環(huán)境中進(jìn)行操作。無菌物料的分裝則必須要在局部百級(jí)[3]。

8 體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)使用的工藝用水是否可以外購。

體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確定工藝用水的標(biāo)準(zhǔn)，如采用實(shí)驗(yàn)室I級(jí)、II級(jí)或III級(jí)用水，其標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)符合GB/T 6682-2008《分析實(shí)驗(yàn)室用水規(guī)格和試驗(yàn)方法》的要求，如采用純化水則應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》現(xiàn)行版本中的相關(guān)要求。但是工藝用水應(yīng)自行制備，不得外購。

9 生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)聚合酶鏈反應(yīng)試劑（PCR）產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)對(duì)生產(chǎn)檢驗(yàn)環(huán)境有什么要求。

根據(jù)《體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則（試行）》的要求，聚合酶鏈反應(yīng)試劑（PCR）的生產(chǎn)和檢定應(yīng)在各自獨(dú)立的建筑物中，以防止擴(kuò)增時(shí)形成的氣溶膠造成交叉污染。同時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)聚合酶鏈反應(yīng)試劑產(chǎn)品時(shí)，其生產(chǎn)和質(zhì)檢所使用的器具應(yīng)分開、專用，并且嚴(yán)格清洗和消毒[3]，以避免造成交叉污染而影響聚合酶鏈反應(yīng)試劑的性能。

10 企業(yè)在產(chǎn)品注冊(cè)期間是否可以申請(qǐng)對(duì)該產(chǎn)品施行《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的檢查。

對(duì)于已受理且正在審查階段的醫(yī)療器械產(chǎn)品，企業(yè)不應(yīng)提出該產(chǎn)品的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》檢查申請(qǐng)[4][5]。

11 生產(chǎn)企業(yè)在申請(qǐng)產(chǎn)品《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》檢查時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行潔凈間環(huán)境檢測(cè)時(shí)應(yīng)該依據(jù)《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)還是《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》（GB50457-2008）標(biāo)準(zhǔn)。

生產(chǎn)企業(yè)在申請(qǐng)產(chǎn)品《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》檢查時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行無菌醫(yī)療器械潔凈間環(huán)境檢測(cè)時(shí)應(yīng)依據(jù)《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[4][5]。

12 經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)（PTCA）球囊擴(kuò)張導(dǎo)管是否是屬于《關(guān)于發(fā)布部分高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械品種的通知》（食藥監(jiān)辦械[2009]131號(hào)）中規(guī)定的高風(fēng)險(xiǎn)第三類醫(yī)療器械品種。

在《關(guān)于發(fā)布部分高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械品種的通知》（食藥監(jiān)辦械[2009]131號(hào)）中，高風(fēng)險(xiǎn)第三類醫(yī)療器械品種“血管內(nèi)支架及導(dǎo)管”是指血管內(nèi)支架及其輸送系統(tǒng)，PTCA球囊擴(kuò)張導(dǎo)管不含血管內(nèi)支架，因此，PTCA球囊擴(kuò)張導(dǎo)管不屬于高風(fēng)險(xiǎn)第三類醫(yī)療器械品種。

13 一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品外購配套用的血液濾網(wǎng)、藥液過濾器濾膜、空氣過濾器濾膜、粒料等配件和原料是否按照醫(yī)療器械進(jìn)行管理。

一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品外購配套用的血液濾網(wǎng)、藥液過濾器濾膜、空氣過濾器濾膜、粒料等配件和原料不按照醫(yī)療器械進(jìn)行管理，不需要辦理相應(yīng)的醫(yī)療器械注冊(cè)證書。

綜上所述，為了貫徹落實(shí)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系、體外診斷試劑生產(chǎn)質(zhì)量管理體系、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的相關(guān)法規(guī)，幫助企業(yè)提升對(duì)相關(guān)法規(guī)和規(guī)定的認(rèn)識(shí)，促進(jìn)企業(yè)實(shí)施生產(chǎn)質(zhì)量體系管理工作。將醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)產(chǎn)品過程中、注冊(cè)、審查或申請(qǐng)審查過程中遇到的常見問題予以匯總，同時(shí)結(jié)合相關(guān)針對(duì)醫(yī)療器械的法律法規(guī)，進(jìn)行認(rèn)真、詳細(xì)地逐條進(jìn)行分析，重點(diǎn)解析醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)關(guān)注的常見問題，進(jìn)一步幫助企業(yè)了解和掌握醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的相關(guān)問題。