中藥經(jīng)皮給藥的研究＊

樊藝婕 李彤輝 吳 茵 辛永潔 張 曄 張 欣 陜西中醫(yī)學(xué)院 （咸陽(yáng) 712046）

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery systems，簡(jiǎn)稱TDDS）或稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)（trandermal thrapeutic systerms簡(jiǎn)稱TTS）是藥物通過(guò)皮膚吸收的一種方法，藥物經(jīng)由皮膚吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度、實(shí)現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類制劑。雖然經(jīng)皮給藥這個(gè)概念出現(xiàn)在1924年，但是直到1979FDA批準(zhǔn)的東莨菪堿經(jīng)皮給藥制劑才上市，經(jīng)皮給藥制劑作為一種新的控制釋放技術(shù)才受到了廣泛的關(guān)注。經(jīng)皮給藥制劑的特點(diǎn)，是控制釋放藥物通過(guò)皮膚進(jìn)入體循環(huán)和減少藥物的給藥次數(shù)及其相關(guān)的副作用。美國(guó)獲得200余項(xiàng)國(guó)家專利，其中超過(guò)35種TDD產(chǎn)品已經(jīng)被批準(zhǔn)在美國(guó)銷售其活性成分，大約16種已批準(zhǔn)使用全球。統(tǒng)計(jì)顯示預(yù)計(jì)2005年市場(chǎng)銷售12.7%億美元，2010年增加到21.5億美元，到2015年的315億美元，幾乎所有主要和次要的制藥公司的都在發(fā)展TDDS制劑［1］。

1 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的基本類型［2］1.1 膜控釋型（membrance－moderated type） 基本構(gòu)造主要是由無(wú)滲透性的封層、藥物貯庫(kù)、控釋膜、黏膠層和防粘層五部分組成?？蒯屇槲⒖仔曰蚍俏⒖仔跃酆衔锬ぃ刂扑幬飶馁A庫(kù)中釋放的速率。如Bagyalakshmi J［3］等對(duì)氨芐青霉素鈉的膜控釋透皮吸收系統(tǒng)研究，Rao PR［4］等以藥物吲哚美辛為模型研究設(shè)計(jì)了一種有效的膜控釋透皮給藥系統(tǒng)。

1.2 粘膠分散型（adhesive－dispersion type） 該系統(tǒng)是將藥物均勻分散于粘合劑中形成藥物貯庫(kù)，上面再覆蓋粘合材料，以代替膜控型的控釋聚合物膜起控釋作用，如Ghosh TK［5］等對(duì)美沙酮粘膠分散型透皮制劑進(jìn)行體外滲透研究。

1.3 骨架擴(kuò)散型（matrix－diffusion type） 該系統(tǒng)是將藥物均勻分撒或溶解于聚合物骨架中，聚合物骨架起控釋作用，如Nalluri BN［6］等制備和評(píng)估納曲酮及它的前體（3－O－acetyl ester）的骨架擴(kuò)散透皮制劑，Jain SK［7］等研制并鑒定鹽酸地爾硫卓透皮制劑。

1.4 微貯庫(kù)型（microreservoir type） 該系統(tǒng)可以看成貯庫(kù)和骨架型的結(jié)合。藥物固體首先分散在親水性聚合物中，然后再高速攪拌，均勻分散于親脂性聚合物中，形成微球狀的藥物貯庫(kù)，迅速交聯(lián)形成彈性體加強(qiáng)固定。典型的產(chǎn)品為美國(guó)Searle公司的硝酸甘油透皮貼膜（Nitrodisc）。

2 傳統(tǒng)的中藥經(jīng)皮給藥制劑［8］傳統(tǒng)的中藥經(jīng)皮給藥制劑包括液體制劑（洗、擦劑等）、軟膏劑、凝膠劑、硬膏劑、乳膏劑、糊劑、油膏劑等。其制備大多在中藥傳統(tǒng)外用制劑工藝基礎(chǔ)上，改進(jìn)提取工藝，添加透皮吸收促進(jìn)劑、使用合理的基質(zhì)等方法，從而將有效成分更加充分的提取出來(lái)，增加藥物的皮膚透過(guò)量而達(dá)到增加藥效的目的，便于患者使用。

2.1 凝膠劑 凝膠為具有半固體性質(zhì)的二組大分子網(wǎng)絡(luò)體系，網(wǎng)眼中充滿著的溶劑不能自由流動(dòng)，而形成網(wǎng)絡(luò)的高分子具有一定的柔順性，所以表現(xiàn)出彈性或粘彈性的半固體性質(zhì)。

2.2 軟膏劑 軟膏劑是細(xì)膩的半固體制劑，其中的藥物提取物可以溶解，也可以分散質(zhì)及水溶性基質(zhì)。

2.3 乳膏劑 乳膏劑是一種具有一定稠度的半固體乳劑型制劑，它可被應(yīng)用于皮粘膜表面，乳膏劑在藥劑學(xué)中主要作用為皮膚科用制劑的基質(zhì)，o／w型乳膏可做為易清洗性基質(zhì)，而w／o型乳膏基質(zhì)起潤(rùn)膚和清潔作用。

3 新劑型在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用 3.1 脂質(zhì)體（lipsome） 由連續(xù)的雙層或多層復(fù)合脂質(zhì)組成的人工小球囊。借助超聲處理使復(fù)合脂質(zhì)在水溶液中膨脹，形成脂質(zhì)體，作為生物膜的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，在研究或治療上用?lái)包載藥物、酶或其他制劑。如楊文婧［9］等采用薄膜分散法制備連翹苷以及連翹揮發(fā)油與連翹苷相結(jié)合的柔性納米脂質(zhì)體，計(jì)算其累積滲透量、透皮滲透速率進(jìn)行比較。柔性納米脂質(zhì)體能夠顯著提高透皮吸收量和透皮速率，柔性納米脂質(zhì)體是具有高度自身形變、可高效地穿過(guò)比其自身小數(shù)倍的皮膚孔道的類脂聚集體，使一些難以透皮的大分子藥物成功地進(jìn)入皮膚甚至進(jìn)入體循環(huán)。

3.2 環(huán)糊精包合技術(shù)（cyclodextrin，CD） 包合物是一種分子的空間結(jié)構(gòu)中全部或部分包入另一種分子而成，又稱分子膠囊。環(huán)糊精由于其結(jié)構(gòu)具有“外親水，內(nèi)疏水”的特殊性及無(wú)毒的優(yōu)良性能，可與多種客體包結(jié)，采用適當(dāng)方法制備的包合物，能使客體的某些性質(zhì)得到改善。近年來(lái)，對(duì)環(huán)糊精的研究已在各個(gè)領(lǐng)域取得許多成就，如袁紅宇等［10］研究β－環(huán)糊精包合對(duì)小兒腹瀉外敷凝膠透皮吸收的影響試驗(yàn)，比較了揮發(fā)油直接入藥和β－環(huán)糊精包合入藥兩種凝膠的透皮吸收過(guò)程，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，兩種凝膠丁香酚滲透時(shí)滯和透皮吸收速率均具有顯著性差異（P＜0.01）。與凝膠相比，β－環(huán)糊精凝膠滲透時(shí)滯時(shí)間顯著延長(zhǎng)，透皮吸收速率明顯降低，12h內(nèi)透皮吸收百分率明顯降低，都表明揮發(fā)油經(jīng)β－環(huán)糊精包合后除了增加穩(wěn)定性外，還具有顯著的緩釋效應(yīng)。

3.3 微乳（microemulsion） 微乳自身的各種特點(diǎn)，促滲、緩釋、減少藥物的刺激性及提高藥物穩(wěn)定性等，其作為透皮給藥系統(tǒng)的應(yīng)用表現(xiàn)出良好的前景，聶欣欣［11］研究芍藥苷微乳體外經(jīng)皮的滲透性，并計(jì)算累積滲透量（Q）和滲透速率（J）等。實(shí)驗(yàn)表明本載體可提高芍藥苷的透皮吸收，為芍藥苷外用制劑的開發(fā)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。王勤［12］測(cè)定蛇床子素在不同油相、乳化劑和助乳化劑中的溶解度，結(jié)合偽三元相圖的方法篩選空白微乳的處方。體外透皮試驗(yàn)表明，將蛇床子素制成微乳能大大提高其透皮速率

3.4 微針（microneedles） 微針是一種結(jié)合皮下注射與透皮貼片的雙重釋藥優(yōu)點(diǎn)的微侵襲透皮給藥系統(tǒng)，F(xiàn)ukushima［13］觀察異硫氰酸熒光素或偶氮藍(lán)胰島素微針給藥皮膚部位的擴(kuò)散速度和進(jìn)入體循環(huán)的吸收率，實(shí)驗(yàn)表明異硫氰酸熒光素或偶氮藍(lán)胰島素微針具有高擴(kuò)散速度和高吸收率的相互關(guān)系。

3.5 微乳凝膠（microemalsinbased gels，MBGs）微乳凝膠制劑是將微乳劑和凝膠劑相結(jié)合，制備出具有微乳和凝膠共同特點(diǎn)的制劑。Liu H［14］在設(shè)計(jì)和探索環(huán)孢霉素A MBGs系統(tǒng)的一些特性了解MBGs系統(tǒng)具有改善的皮膚生物利用度潛力。MBGs含環(huán)孢霉素A有沉積的藥物進(jìn)入皮膚及皮下脂肪的濃度幾乎高于口服給藥，組織病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)新MBGs給藥系統(tǒng)，是一種安全的局部給藥系統(tǒng)。秦劍［15］研究、比較左金微乳凝膠、水凝膠體外釋放和經(jīng)皮滲透特性，探討微乳凝膠對(duì)藥物釋放及透皮性能的影響。結(jié)果吳茱萸次堿的體外釋放速率水凝膠高于微乳凝膠，而吳茱萸堿釋放速率微乳凝膠高于水凝膠，其余兩個(gè)成分體外釋放無(wú)明顯差異。微乳凝膠能顯著增強(qiáng)藥物成分的經(jīng)皮滲透能力。劉繼勇［16］對(duì)丹皮酚微乳凝膠劑的制備及體外透皮特性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)微乳凝膠的滲透速率低于微乳，卡波姆940的加入使體外滲透速率下降了，可能是由于制備成凝膠后黏度增加，藥物釋放需先從微乳內(nèi)相擴(kuò)散到外相，然后再?gòu)哪z的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中滲透出來(lái)，因此滲透速度會(huì)有所下降。也有可能是由于卡波姆的加入使得微乳轉(zhuǎn)變?yōu)橐壕ЫY(jié)構(gòu)或者更高秩序的微結(jié)構(gòu)。

4 討 論 由于有些病人無(wú)法使用傳統(tǒng)給藥途徑如口服或注射等，近年來(lái)，國(guó)外已批準(zhǔn)上市了多種藥物經(jīng)皮給藥制劑，充分說(shuō)明了其潛力［17］。經(jīng)皮給藥制劑具有與其它給藥系統(tǒng)不可比擬的優(yōu)點(diǎn)，但就目前研究中也存在一些問(wèn)題。中藥經(jīng)皮給藥制劑的研究就有相當(dāng)?shù)木窒扌?，它僅適于通過(guò)皮膚少量吸收就能達(dá)到有效血藥濃度的藥物。中藥多為復(fù)方、藥味多，即使是單方，成分也較復(fù)雜，為經(jīng)皮給藥研究帶來(lái)諸多困難；再者，有效的滲透促透劑較難尋找。鑒于此，中藥經(jīng)皮給藥制劑的開發(fā)，還需大量的研究探索。

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