唑來(lái)磷酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移性疼痛的臨床研究

黃 越，孟曉巖

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤晚期常見(jiàn)的并發(fā)癥，骨轉(zhuǎn)移疼痛嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。唑來(lái)磷酸是當(dāng)前對(duì)抗骨吸收能力最強(qiáng)的雙磷酸類(lèi)藥物，可有效緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛。2007年10月-2011年6月，我科采用唑來(lái)磷酸對(duì)40例晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移性疼痛患者進(jìn)行治療，療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 40例患者，男25例，女15例，年齡48～77歲。其中肺癌15例，前列腺癌12例，乳腺癌13例。全部病例的原發(fā)腫瘤均經(jīng)切除后病理或病灶穿刺組織病理證實(shí)，CT、X線(xiàn)、ECT、MRI等影像學(xué)檢查證實(shí)有骨轉(zhuǎn)移存在，并伴有相應(yīng)骨轉(zhuǎn)移部位的骨痛及活動(dòng)能力障礙。所有病例在近2周均未接受化療或骨轉(zhuǎn)移灶放療及內(nèi)分泌治療無(wú)效者。臨床預(yù)期壽命在2個(gè)月以上，KPS評(píng)分≥30分。治療前后檢查血常規(guī)、肝腎功能、血清鈣、磷、心電圖和再次KPS評(píng)分。

1.2 治療方法 唑來(lái)磷酸注射液(正大天晴藥業(yè)生產(chǎn))，4 mg加入生理鹽水100 mL中靜脈滴注，15～30 min內(nèi)輸入，每4周1次，至少連續(xù)3次，3周期完成后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 觀(guān)察止痛效果，活動(dòng)能力改善及生活質(zhì)量改善，以顯效+有效計(jì)算有效率。(1)止痛效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):采用目前國(guó)際通用的標(biāo)準(zhǔn)疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分劃線(xiàn)法(VAS)評(píng)價(jià)止痛效果，“0”分為無(wú)痛;“1～3”分為輕度疼痛;“4～6”分為中度疼痛;“7～10”分為重度疼痛。在開(kāi)始治療前和治療后的相同時(shí)間評(píng)測(cè)疼痛程度。顯效:疼痛程度減輕≥2個(gè)級(jí)差;有效:疼痛程度減輕≥1個(gè)級(jí)差;無(wú)效:疼痛程度減輕＜1個(gè)級(jí)差或不變或加劇?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/全部病例數(shù)×100%。(2)生活質(zhì)量評(píng)價(jià):采用Karnofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，Karnofsky評(píng)分增加20分者為顯著改善，增加10分為改善，無(wú)變化者為穩(wěn)定，減少10分者為生活質(zhì)量下降。(3)活動(dòng)能力評(píng)價(jià):0級(jí):活動(dòng)自如;Ⅰ級(jí):活動(dòng)受限;Ⅱ級(jí):活動(dòng)明顯受限;Ⅲ級(jí):完全不能活動(dòng)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):顯效:活動(dòng)能力改善提高≥2級(jí);有效:活動(dòng)能力提高1級(jí);無(wú)效:活動(dòng)能力無(wú)變化或下降者。(4)毒副反應(yīng):按WHO毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，觀(guān)察患者用藥后是否出現(xiàn)發(fā)燒、肌肉疼痛、惡心嘔吐、肝腎功能化驗(yàn)顯示肝腎損傷等。

2 結(jié)果

2.1 骨轉(zhuǎn)移止痛效果 治療前VAS疼痛評(píng)分，全組患者分為輕度5例，中度22例，重度13例;治療后顯效27.5%(11/40)，有效42.5%(17/40)，無(wú)效12例，總有效率70%。中位起效緩解時(shí)間為用藥后第7天，中位疼痛緩解持續(xù)時(shí)間28d。

2.2 生活質(zhì)量改善效果 治療前KPS評(píng)分，全組患者80分15例，70分12例，60分5例，50分5例，40分2例，30分1例。治療后再次評(píng)分，顯著改善25%(10/40)，改善42.5%(17/40)，總有效率67.5%。

2.3 活動(dòng)能力改善情況 治療前后評(píng)價(jià)，活動(dòng)能力改善Ⅰ級(jí)29例，無(wú)變化8例，惡化3例，總改善率為72.5%(29/40)。

2.4 不良反應(yīng) 主要表現(xiàn)為發(fā)熱27.5%(11/40)，惡心嘔吐15%(6/40)，肌肉疼痛10%(4/40)，血磷降低7.5%(3/40)，血鈣降低5%(2/40)，首次用藥后出現(xiàn)短期骨痛加重7.5%(3/40)。發(fā)熱者體溫37.5～39.3℃，應(yīng)用退熱藥物可下降，其他不良反應(yīng)均未特殊處理。

3 討論

20%～75%的晚期實(shí)體性腫瘤會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移［1］，骨轉(zhuǎn)移癌造成疼痛的機(jī)制為:腫瘤細(xì)胞在骨組織大量增殖，造成破骨細(xì)胞活性增加，進(jìn)一步導(dǎo)致骨質(zhì)溶解，骨質(zhì)破壞;腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生多種致痛介質(zhì)，如甲狀腺素、乳酸等。骨轉(zhuǎn)移癌所導(dǎo)致的疼痛、病理性骨折、高鈣血癥、脊髓壓迫，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生活能力。

既往臨床所采用手段，如外科手術(shù)清除病灶，內(nèi)固定、局部放療、放射性同位素內(nèi)照射等對(duì)骨轉(zhuǎn)移有一定的療效，但患者痛苦大，并發(fā)癥多，療效差，在臨床中應(yīng)用受限。唑來(lái)磷酸為第三代雙磷酸鹽類(lèi)藥物，已被證實(shí)是當(dāng)前抗骨吸收能力最強(qiáng)的藥物［2］，可以明顯減少各種實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移引起的溶骨性破壞，降低骨痛、病理性骨折等骨并發(fā)癥的出現(xiàn)。其機(jī)制為一方面可以抑制破骨細(xì)胞的活性，阻斷破骨細(xì)胞對(duì)礦物質(zhì)的吸收，另一方面可以抑制腫瘤細(xì)胞分泌的多種介質(zhì)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞活性增加進(jìn)而導(dǎo)致骨鈣的釋放［3］。既往的臨床研究中，雙磷酸鹽類(lèi)藥物能減輕腫瘤患者的高鈣血癥，降低病理性骨折的發(fā)生率，緩解骨轉(zhuǎn)移部位疼痛［4］。在國(guó)外，唑來(lái)磷酸已用于治療多種腫瘤骨轉(zhuǎn)移相關(guān)并發(fā)癥，包括多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌及其它實(shí)體瘤［5］。本臨床研究結(jié)果顯示，唑來(lái)磷酸可以明顯緩解惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移性疼痛，總有效率達(dá)到70%，中位緩解時(shí)間為28d，緩解疼痛時(shí)間較長(zhǎng);患者活動(dòng)能力改善，總有效率達(dá)到72.5%;生活質(zhì)量也有明顯提高，總有效率為67.5%。治療期間主要的不良反應(yīng)為發(fā)熱、惡心、短暫肌肉疼痛，可自行緩解，或僅需對(duì)癥處理，不影響臨床連續(xù)用藥。綜上所述，唑來(lái)磷酸對(duì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛治療效果明顯，可以顯著改善患者的生活質(zhì)量，藥物作用時(shí)間長(zhǎng)、不良反應(yīng)輕微，值得臨床進(jìn)一步推廣。

［1］Coleman RE.Bisphosphonates:clinical experience［J］.Oncologist，2004，9(Suppl 4):14-27.

［2］Clezardin P.The antitumor potential of bisphosphonates［J］.Semin Oncol，2002，29(suppl.21):33-42.

［3］Major P，Lortholary A，Hon J，et al.Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy:a pooled analysis of two randomized，controlled clinical trials［J］.J Clin Oncol，2001，19(2):558-567.

［4］Lipton A，Costa L，Ali S，et al.Use of markers of bone turnover for monitoring bone metastases and the response to therapy.Semin Oncol，2001，28(4):54-59.

［5］Kawada K，Minami H，Okabe K，et al.A multicenter and open label clinical trial of zoledronic acid 4 mg in patients with hypercalcemia of malignancy［J］.Jpn J Clin Oncol，2005，35(1):28-33.