非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作15例臨床分析

王 瑩，宋 凡

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，遼寧大連116001)

非酮癥高血糖［1～2］可引起多種神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如癲癇發(fā)作、偏身舞蹈癥、偏盲、認知功能障礙，甚至昏迷［1～2］。非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作國內外已有一些報道［3～5］，但其臨床特點和發(fā)病機制尚不完全清楚。本文對15例非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作患者的臨床資料進行分析，結合國內外文獻，探討其發(fā)病機制。

1 資料與方法

收集2005年1月～2010年12月大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院收治的非酮癥高血糖伴隨癲癇發(fā)作的病例15例，排除其他引起癲癇發(fā)作的原因，如急性腦血管病、糖尿病酮癥酸中毒、高滲綜合征、低血糖癥、電解質紊亂等。對其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學和電生理資料、治療及預后等進行分析。數(shù)據(jù)采用±s來表達。

2 結果

2.1 一般資料 15例患者的年齡為49～100 (68.33±16.68)歲，男9例(60%)、女6例(40%)。已確診糖尿病6例，確診時間為1～20(6.83± 7.17)a;另外9例為首次診斷糖尿病，即以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀的糖尿病。所有患者從發(fā)病到就診的時間間隔為1～60(8.07±14.83)d。

2.2 臨床表現(xiàn) 發(fā)作類型以單純部分性發(fā)作為主(12例)，其中3例呈單純部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)，3例繼發(fā)全面性強直陣攣發(fā)作;復雜部分性發(fā)作1例;全面性強直陣攣發(fā)作2例。單純部分性發(fā)作多表現(xiàn)為頭眼向一側偏轉，伴同側面部或肢體抽搐，可以為強直(4例)、陣攣(6例)或強直陣攣發(fā)作(2例)，持續(xù)數(shù)秒到十余分鐘不等后緩解，常伴失語(8例)，意識保留。發(fā)作頻率不一，從1～2次/周到數(shù)百次/d，嚴重時呈持續(xù)狀態(tài)，甚至繼發(fā)全面性強直陣攣發(fā)作。3例伴發(fā)作后短暫性一側肢體癱瘓，持續(xù)數(shù)小時～2 d不等后恢復。2例伴發(fā)作性視覺癥狀(1例視幻覺，1例視物變形)。神經(jīng)系統(tǒng)查體1例左偏身痛覺減退，1例病理征陽性，其余無陽性體征。

2.3 實驗室檢查 入院急查血糖為20.06～37.94 (27.57±5.44)mmol/L。血漿滲透壓為289.30～332.14(312.12±11.04)mosm/L。尿酮體1例為(+1)，1例為(±)，其余均為(－)。3例行腰穿檢查，腦脊液壓力均正常;腦脊液糖含量均升高，為(5.93±1.22)mmol/L(正常2.5～4.5 mmol/L);2例腦脊液蛋白水平輕度升高，分別為60、56 mg/dL (正常20～40 mg/dL);余生化常規(guī)正常。

2.4 影像學和電生理 15例均行頭CT檢查，5例行頭MRI檢查。7例影像學正常，4例顯示腦萎縮，5例存在腦白質脫髓鞘改變，5例發(fā)現(xiàn)有腔隙性腦梗塞，均未發(fā)現(xiàn)能引起癲癇發(fā)作的責任病灶。13例行常規(guī)腦電圖檢查，8例發(fā)現(xiàn)癇性放電，異常率為61.5%。其中散在出現(xiàn)棘慢波、尖慢波6例(以一側為主4例)，陣發(fā)性高波幅棘波1例，一側棘/尖慢波長程發(fā)放(伴臨床發(fā)作)1例。

2.5 治療及預后 患者均采用小劑量胰島素靜脈微量泵泵入控制血糖，胰島素以4～6 U/h進入體內，監(jiān)測血糖，調整泵速。同時積極補液，糾正電解質紊亂。待血糖降至13.9 mmol/L時，改為皮下注射胰島素或口服降糖藥。3例部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)和4例發(fā)作頻繁的患者給予口服抗癲癇藥物治療(丙戊酸鈉2例、卡馬西平5例)，待病情平穩(wěn)后2個月內逐漸停藥。15例患者癲癇發(fā)作隨血糖控制而終止，從治療開始到癲癇發(fā)作停止時間為12 h～5 d不等。發(fā)作終止時血糖波動于9～16 mmol/L之間。

3 討論

1965年Maccario等首先報道了非酮癥高血糖并發(fā)部分性癲癇發(fā)作，具有高血糖、無酮癥、意識清楚和部分性發(fā)作4個特征［3］。此后很多研究描述了這一臨床綜合征［4～6］。非酮癥高血糖患者癲癇發(fā)作的幾率為19%～25%，多見于50歲以上患者，男女發(fā)病率無差異［4～6］。超過一半的患者癲癇發(fā)作前未確診糖尿病，但可能已存在煩渴、多尿等糖尿病癥狀［4，5］。已確診糖尿病患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作說明血糖控制不良［5］。

本研究中9例患者(60%)既往無糖尿病史，以癲癇發(fā)作首發(fā)，提示老年人隱性糖尿病不容忽視。發(fā)病到就診的時間間隔為1～60(8.07±14.83)d，說明臨床上對本病認識不足，常常延誤診治，影響預后。臨床表現(xiàn)以單純部分性發(fā)作為主(12/15)，部分呈單純部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)或繼發(fā)全面性強直陣攣發(fā)作;亦有復雜部分性發(fā)作和全面性強直陣攣發(fā)作，但相對少見。這與以往研究［3～5，7］類似。單純部分性發(fā)作多表現(xiàn)為頭眼向一側偏轉，伴頭面部、同側肢體強直、陣攣或強直陣攣，常伴失語，持續(xù)時間短暫，發(fā)作頻繁，意識保留。值得注意的是本組有2例伴發(fā)作性視覺癥狀(1例視幻覺、1例視物變形)，這與以往關于非酮癥高血糖引起枕葉癲癇的研究［8］類似。本組患者均處于嚴重高血糖狀態(tài)，血漿滲透壓正?；蜉p度升高，尿酮體除2例外其余均為陰性，3例行腰穿檢查，2例腦脊液蛋白輕度升高，其臨床意義尚不清楚，是否提示非酮癥高血糖狀態(tài)下血腦屏障破壞或是非特異性炎癥的存在，尚需進一步研究。

本組影像學檢查大多正常，或存在陳舊性腔隙性腦梗塞、腦白質脫髓鞘改變及腦萎縮等年齡相關性異常。這與以往大多數(shù)研究［4，5］相似。但最近有研究［9～11］描述了非酮癥高血糖致癲癇發(fā)作時頭MRI的一過性改變，表現(xiàn)為可逆性T2加權和Flair皮質區(qū)高信號，皮質下白質低信號及DWI顯示細胞毒性水腫。其機制尚不清楚，可能由于癇性發(fā)作時皮質缺血及血管性水腫，引起自由基的聚集和鐵的沉積［9～11］;也有學者認為這些改變與長期高血糖引起的血腦屏障破壞有關［12］。近期一項研究對非酮癥高血糖性癲癇患者進行EEG和fMRI聯(lián)合研究，能更好的定位癇性放電部位，有助于探討其發(fā)病機制［13］。本組腦電圖異常率較高，可能與本組患者發(fā)作頻率較高、程度較重有關。

非酮癥高血糖引起癲癇發(fā)作的機制仍存在爭議，可能是多因素的，包括高血糖和高滲透壓、GABA水平下降、局灶性腦缺血及免疫異常等［3～6］。具體機制分析如下:①快速高血糖在神經(jīng)元內外產(chǎn)生滲透壓梯度，導致神經(jīng)元脫水，酶活性改變，膜的Na+-K+-ATP泵功能受損，細胞內鉀丟失，鈉蓄積，破壞了膜穩(wěn)定性，使細胞發(fā)生去極化，從而引起癲癇發(fā)作。②高血糖患者體內三羧酸循環(huán)受到抑制，GABA代謝增加，從而降低癲癇發(fā)作閾值。與此相反，臨床發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作很少發(fā)生于酮癥酸中毒患者，因為酮癥患者細胞內酸中毒，提高了GABA合成酶的活性并減少其轉氨化，從而增加了GABA這一抑制性神經(jīng)遞質的含量。GABA與突觸敏感性的快速變化有關，它作用于神經(jīng)元的結合位點，增加氯離子的通透性，使細胞膜電位處于穩(wěn)定靜息電位水平，從而減弱了突觸興奮性輸入的反應，防止癲癇發(fā)生。這也從另一側面說明了GABA含量降低在非酮癥高血糖患者引起癲癇發(fā)作的作用機制。③糖尿病高血糖時血漿纖維蛋白原顯著增加，紅細胞和血小板容易聚集，血液處于高凝狀態(tài);同時加重糖尿病原有的微循環(huán)障礙和小動脈透明樣變，微血管內皮細胞功能失調，腦血流自動調節(jié)受損，局部腦血流下降，引起缺血缺氧性損害，導致皮質細胞的功能變化，成為“癲癇細胞”，此種細胞對代謝紊亂敏感，是癲癇發(fā)作的電生理基礎，特別是在高血糖狀態(tài)下容易誘發(fā)癲癇發(fā)作。④免疫異常:在1型糖尿病和癲癇患者中都有谷氨酸脫羧酶自身抗體存在。Peltola等研究51例難治性癲癇，發(fā)現(xiàn)這類患者的自身抗體都是陽性，且大多數(shù)抗體效價與1型糖尿病相似，表明兩者間可能有某種內在聯(lián)系，支持免疫功能異常參與了糖尿病性癲癇的發(fā)生［14］。⑤最近有研究認為非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作與長期高血糖引起血腦屏障破壞有關［12］。但是大多數(shù)糖尿病患者血糖增高時無癲癇發(fā)作，故血糖升高不是癲癇發(fā)作的唯一因素，可能還與個體素質、遺傳因素有關［6］。而且高血糖這一系統(tǒng)性損害為什么大多引起部分性癲癇發(fā)作，這可能是由于長期高血糖引起局部血管異常、缺血所致，或者與不同部位腦細胞對高血糖、高滲透壓的敏感性及耐受性不同有關［12］。

非酮癥高血糖并發(fā)癲癇發(fā)作屬狀態(tài)關聯(lián)性癲癇，首要的治療措施是早期積極的胰島素降血糖和補液治療，同時密切監(jiān)測血糖，糾正電解質紊亂。抗癲癇藥物常常無效，有的甚至加重病情。如苯妥英鈉可抑制胰島素的釋放和誘發(fā)胰島素抵抗，因此可能加重癲癇發(fā)作。地西泮增加GABA介導的氯離子通道開放頻率，苯巴比妥可延長GABA介導的氯離子通道開放時間。由于非酮癥高血糖患者腦內GABA含量減少，使地西泮和苯巴比妥的抗癲癇作用下降［3～6］。然而對于癲癇頻發(fā)或有生命危險的全面性強直陣攣發(fā)作，可適當應用抗癲癇藥物，首選卡馬西平、氯硝西泮等不影響血糖的藥物，且抗癲癇藥不需長期服用，當血糖控制良好，又無癲癇發(fā)作時可停用觀察。本組有7例因癲癇發(fā)作頻繁或持續(xù)狀態(tài)而應用抗癲癇藥物(地西泮、丙戊酸鈉、卡馬西平等)，待病情平穩(wěn)后2個月內將其逐漸停用，未再復發(fā)。

總之，非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作發(fā)病率不低，多見于尚未確診糖尿病或已確診糖尿病但血糖控制不良的老年患者，以單純部分性發(fā)作為主，嚴重時可呈單純部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)甚至繼發(fā)全面性強直陣攣發(fā)作。早期識別這一臨床綜合征，并與其他引起癲癇發(fā)作的原因相鑒別是至關重要的，因為本病可以通過糾正高血糖和補液治療使病情迅速得到改善。本病發(fā)病機制尚不完全明確，可能包括高血糖和高滲透壓、GABA水平下降、局灶性腦缺血及免疫異常等多種因素。為了進一步明確本病的臨床特征和發(fā)病機制，應在影像學、電生理方面進行進一步的研究。

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