雙膦酸鹽類藥物性頜骨壞死的治療現(xiàn)狀和研究進(jìn)展

張健

(天津市口腔醫(yī)院，天津300041)

雙膦酸鹽類藥物(BPs)是一類人工合成的化合物，可有效抑制破骨細(xì)胞的活性和功能，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡。研究提示BPs還具有抗腫瘤作用，BPs能抑制腫瘤細(xì)胞的自分泌活動［1］，抑制腫瘤細(xì)胞對骨的黏附和侵襲［2］，并能通過促進(jìn)骨的二次礦化作用，高效修復(fù)溶骨病灶［3］，因此該藥已廣泛用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松以及惡性骨骼腫瘤的相關(guān)事件，如高鈣血癥、骨痛、病理骨折及骨轉(zhuǎn)移需要放療或化療等。盡管BPs給患者帶來了福音，但隨之而來的雙膦酸鹽類藥物性頜骨壞死(BRONJ)卻凸現(xiàn)出來。該并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)理尚不明確，關(guān)于其發(fā)病機(jī)制有很多假說。Ruggiero等［4］根據(jù)其臨床表現(xiàn)提出BRONJ的臨床分期——易感者:正在接受口服或靜脈用BPs治療，無明顯骨暴露或骨壞死;Ⅰ期:存在骨壞死或骨暴露，但無臨床癥狀，無感染征象;Ⅱ期:骨暴露或骨壞死，伴有感染癥狀如骨暴露區(qū)紅腫、疼痛、伴或不伴膿液排出;Ⅲ期:骨暴露或骨壞死疼痛、感染，同時出現(xiàn)并發(fā)癥，如瘺管、上頜竇炎、骨壞死面積擴(kuò)大造成病理性骨折等。這一并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)、影像表現(xiàn)、病理檢查均與頜骨骨髓炎、頜骨壞死相似，但是常規(guī)用于治療頜骨骨髓炎以及頜骨壞死的治療方法對于BRONJ的患者沒有明顯的療效。為了解除這一并發(fā)癥給患者帶來的痛苦，臨床醫(yī)生積極地探索有效的治療方法，各種治療方法的出發(fā)點(diǎn)都是緩解疼痛，控制軟、硬組織的感染，降低頜骨壞死的發(fā)生。目前尚未有統(tǒng)一有效的治療方法。本文就BRONJ的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展作一綜述。

1 保守治療

雖然該并發(fā)癥的治療方法很多，但多數(shù)人仍主張以保守治療為主。研究表明手術(shù)對該并發(fā)癥沒有明顯的益處，在某些病例中反而會加重病情，因此建議盡量避免診斷或治療性的外科手術(shù)操作［5］。Saussez等［6］通過對35例病例的回顧性分析，發(fā)現(xiàn)對于病損小于1 cm的患者采用抗炎藥物治療取得良好的預(yù)后可能性較高，而手術(shù)治療與疾病惡化有很大的相關(guān)性。研究表明當(dāng)該并發(fā)癥的病損直徑小于1 cm時治療的預(yù)后較好，局部治療聯(lián)合長期應(yīng)用抗生素可以取得較好的預(yù)后［7］。全身治療:應(yīng)用阿莫西林、盤尼西林等抗炎藥物進(jìn)行10～15 d的靜脈抗炎治療。有人提出大劑量、長時間的應(yīng)用抗生素對疾病治愈是必要的。對于嚴(yán)重感染和大面積病損應(yīng)2～4周內(nèi)靜脈注射，接著口服用藥6～12個月［8］。局部治療:每72 h用洗必泰沖洗1次暴露的病損組織，持續(xù)4周。每12 h用洗必泰漱口1次，持續(xù)1個月［8］。1個月后看病情是否好轉(zhuǎn)，如好轉(zhuǎn)則保持沖洗1個月;如未見好轉(zhuǎn)則再堅(jiān)持保守治療1個月，如仍未見好轉(zhuǎn)并且病情加重則應(yīng)采用手術(shù)治療。

2 手術(shù)治療

清創(chuàng)術(shù)應(yīng)用于保守治療效果不明顯以及頜骨壞死面積較大的患者。Bedogni等［9］的前瞻性研究表明，外科手術(shù)治療BRONJ非常有效，而且術(shù)后的并發(fā)癥少，與長期病死率無關(guān)。手術(shù)治療又分為保守的手術(shù)治療:去除壞死的骨組織、感染的軟組織以及炎性肉芽組織;擴(kuò)大性手術(shù)治療:手術(shù)時要盡量擴(kuò)展性切除壞死的骨組織，如切至邊界或部分下頜骨切除，上頜骨全切或者次全切。若切除骨組織過多可考慮人工植骨或自體骨移植(腓骨或髂骨)。Eckardt等［10］的研究表明手術(shù)治療BRONJ仍然存在挑戰(zhàn)，惟一的限制是伴有BRONJ的腫瘤患者缺乏有血供的骨重建。Sacco等［11］研究得出對于BRONJ三期的患者應(yīng)用頜骨的顯微外科重建術(shù)是有效的治療方式，選用自體有血供的腓骨進(jìn)行病損處切除后的重建。在手術(shù)治療前要注意保證患者的口腔衛(wèi)生狀況良好，術(shù)前應(yīng)使用抗生素預(yù)防二次感染和疼痛。Engroff等［12］曾經(jīng)報(bào)道了2例對BRONJ的患者(壞死發(fā)生在下頜骨)成功進(jìn)行含有微脈管系統(tǒng)的重建(腓骨瓣)。Mücke等［13］指出含有血供的髂骨瓣對于BRONJ也有很好的治療效果。

3 伴富血小板血漿(PRP)的手術(shù)治療

Curi等［14］通過臨床試驗(yàn)指出，對于靜脈注射BPs的患者采用手術(shù)切除死骨并結(jié)合使用自體PRP治療效果非常明顯，治愈率達(dá)80%，此療法可以作為臨床治療BRONJ的選擇。PRP是自體全血經(jīng)離心后得到的血小板濃縮物。PRP中含有大量生長因子及蛋白質(zhì)。1993年Hood等首先提出PRP概念，并發(fā)現(xiàn)PRP含有豐富的血小板，其數(shù)目比全血中數(shù)目高3倍以上。血小板中含有大量的生長因子，如血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β、類胰島素生長因子、表皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等，這些生長因子已經(jīng)被證實(shí)可促進(jìn)軟組織及皮膚愈合，并且生長因子之間有良好的協(xié)同作用。

4 自體骨髓干細(xì)胞移植法

這是最近提出的治療BRONJ的方法。該并發(fā)癥的誘因之一可能是缺血性頜骨壞死，因?yàn)樵诠菈乃绤^(qū)域不僅發(fā)現(xiàn)缺乏由間充質(zhì)干細(xì)胞分化來的成骨細(xì)胞，同時也缺乏由內(nèi)皮原細(xì)胞分化來的血管的供應(yīng)。間充質(zhì)干細(xì)胞有分化成不同細(xì)胞和組織的能力，如軟骨、骨、脂肪組織、腱和韌帶。間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢機(jī)制尚不明確，只知道基于趨化因子和趨化因子受體的交互作用以及黏附分子的作用。間充質(zhì)干細(xì)胞通過靜脈注射能集中于機(jī)體受損部位，修復(fù)受損的部分［15］。體外實(shí)驗(yàn)表明，如果在需要治療的位點(diǎn)植入大量的骨髓干細(xì)胞或伴有生長因子的骨髓干細(xì)胞，使該位點(diǎn)間充質(zhì)干細(xì)胞的密度足夠高就會有新骨生成［16］。該結(jié)論在體內(nèi)也得到證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞伴血管內(nèi)皮原細(xì)胞植入病損區(qū)可以提高組織工程化骨形成［17］。植入細(xì)胞一定是含有大量單核細(xì)胞的骨髓直接植入骨壞死的區(qū)域，受損的部位才會有骨生成［18］。Cella等［19］應(yīng)用自體骨髓干細(xì)胞移植法成功治愈了1例Ⅲ期BRONJ的患者，具體方法是:手術(shù)清除壞死區(qū)域的骨組織、感染的軟組織以及肉芽組織，以血纖蛋白為載體在病損區(qū)域植入提取的自體骨髓干細(xì)胞和自體的PRP。但該治療方案對于惡性腫瘤患者使用BPs后出現(xiàn)頜骨壞死是否有效還有待進(jìn)一步研究。

5 激光治療

激光在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用越來越廣泛。目前低能量激光治療在臨床上的應(yīng)用日益普遍，主要用于促進(jìn)傷口愈合和組織修復(fù)，減輕炎癥、疼痛、水腫，引發(fā)免疫反應(yīng)等。近期體內(nèi)、體外研究證實(shí)，低能量激光治療可以活化成骨細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)骨形成［20］。低能量激光治療對成骨細(xì)胞和骨組織具有生物調(diào)節(jié)作用，可以促進(jìn)骨組織的愈合［21］。有報(bào)道指出Er-YAG激光已經(jīng)成功的應(yīng)用于硬組織和軟組織的治療，而且未見嚴(yán)重的副作用［22］。這些理論基礎(chǔ)支持可以嘗試用激光生物刺激治療BRONJ。Atalay等［23］通過臨床試驗(yàn)對比保守手術(shù)治療和激光輔助手術(shù)治療的療效，發(fā)現(xiàn)兩種方法治療均非常有效，激光輔助治療的完全愈合率和部分愈合率均高于傳統(tǒng)的手術(shù)治療，但兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Rugani等［24］將Er-CrYSGG激光應(yīng)用于BRONJ的手術(shù)治療中，得到了實(shí)驗(yàn)性成功(5例應(yīng)用此療法的患者得到治愈)，因此提出激光手術(shù)療法是治愈BRONJ的有效方式。

6 高壓氧輔助治療

高壓氧在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的發(fā)展速度十分驚人，挽救了許多重度休克瀕于死亡患者的生命，并且還能治療許多常規(guī)療法難以收效的病種，特別是對減壓病、氣栓病、一氧化碳中毒、重癥肌無力、骨折不愈、頑固性下肢潰瘍以及厭氧菌感染等疾病顯示了獨(dú)特的效果。近年來，高壓氧在治療口腔疾病上同樣取得了極大的進(jìn)展，如用于輔助治療牙周病、口腔扁平苔蘚、周圍面神經(jīng)麻痹、牙種植、頜面部外傷、頜骨骨髓炎、頭頸部惡性腫瘤、放射性頜骨壞死等的治療，有學(xué)者提出高壓氧可用于治療BRONJ。高壓氧治療可增加組織的有效含氧量，促進(jìn)毛細(xì)血管的增殖，加速側(cè)支循環(huán)的形成，提高白細(xì)胞的活動力，并能促進(jìn)成骨，從而加速病變的修復(fù)愈合。因此人們希望高壓氧輔助治療可以促進(jìn)創(chuàng)口愈合，減少水腫和炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)干細(xì)胞，并適度減低BPs造成的骨轉(zhuǎn)換平衡的破壞。在臨床應(yīng)用中，患者癥狀確實(shí)得到緩解。但有人提出此種治療方法效果不明顯，但新近的研究顯示這種治療方法有一定的療效。

7 醫(yī)用臭氧治療

醫(yī)用臭氧有極好的殺菌、抗炎以及促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用，并且不易產(chǎn)生細(xì)菌耐藥，因此有人設(shè)想局部應(yīng)用醫(yī)用臭氧治療BRONJ。Ripamonti等［25］通過對10例BRONJ(Ⅰ、Ⅱ期，骨壞死病損范圍≤2.5 cm)的患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，用超聲刮治器處理病損部位后用含有醫(yī)用臭氧的油性懸液處理該病變部位，結(jié)果有8例患者壞死區(qū)域的范圍被控制，2例患者在壞死區(qū)域可見新骨形成，而且這10例患者均不需要手術(shù)治療。這一研究結(jié)果表明，對于BRONJ病損范圍≤2.5 cm的患者，應(yīng)用醫(yī)用臭氧療法是有效的。對于醫(yī)用臭氧在BRONJ中的應(yīng)用還有待進(jìn)一步的研究。

綜上所述，如何治愈BRONJ以及提高患者的生活質(zhì)量是對臨床醫(yī)生的極大挑戰(zhàn)，至今沒有公認(rèn)有效的治療方法，仍處于探索討論階段。隨著人們對這一并發(fā)癥致病機(jī)制的研究，醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，醫(yī)療工作者對其治療方法及療效的不斷探索，相信不久的將來對BRONJ會有理想的治療方案，讓患者在得益于BPs的同時不再受其副作用的困擾。

［1］Santini D，Vespasiani Gentilucci U，Vincenzi B，et al.The antineoplastic role of bisphosphonates:from basic research toclinical evidence［J］.Annals of Oncology，2003，14(10):1468-1476.

［2］Boissier B，F(xiàn)erreras M，Peyruchaud O，et al.Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion，an early event in the formation of bone metastases［J］.Cancer Research，2000，60 (11):2949-2954.

［3］Green JR.Antitumor effects of bisphosphonates［J］.Cancer，2003，97(Suppl 3):840-847.

［4］Ruggiero SL，F(xiàn)antasia J，Carlson E.Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw:background and guidelines for diagnosis，staging and management［J］.Oral Surg Oral Med Oral Pathol OralRadiol Endod，2006，102(4):433-441.

［5］Filleul O，Crompot E，Saussez S.Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw:a review of 2，400 patient cases［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2010，136(8):1117-1124.

［6］Saussez S，Javadian R，Hupin C，et al.Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw and its associated risk factors:a Belgian case series［J］.2009，Laryngoscope，119(2):323-329.

［7］Ozcelik O，Cenk Haytac M，Kunin A，et al.Improved wound healing by low-level laser irradiation after gingivectomy operations:a controlled clinical pilot study［J］.J Clin Periodontol，2008，35 (3):250-254.

［8］Marx RE，Sawatari Y，F(xiàn)ortin M，et al.Bisphosphonate-induced exposed bone(osteonecrosis/osteopetrosis)of the jaws:risk factors，recognition，prevention，and treatment［J］.J Oral Maxillofac，2005，63(11):1567-1575.

［9］Bedogni A，Saia G，Bettini G，et al.Long-term outcomes of surgical resection of the jaws in cancer patients with bisphosphonate-related osteonecrosis［J］.Oral Oncol，2011，47(5):420-424.

［10］Eckardt AM，Lemound J，Lindhorst D，et al.Surgical Management of Bisphosphonate-related Osteonecrosis of the Jaw in Oncologic Patients:A Challenging Problem［J］.Anticancer Res，2011，31(6):2313-2318.

［11］Sacco R，Sacco G，Acocella A，et al.A systematic review of microsurgical reconstruction of the jaws using vascularized fibula flap technique in patients with bisphosphonate-related osteonecrosis［J］.J Appl Oral Sci，2011，19(4):293-300.

［12］Engroff SL，Kim DD.Treating bisphosphonate osteonecrosis of the jaws:is there a role for resection and vascularized reconstruction［J］.J Oral Maxillofac Surg，2007，65(11):2374-2385.

［13］Mücke T，Haarmann S，Wolff KD，et al.Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws treated by surgical resection and immediate osseous microvascular reconstruction［J］.J Craniomaxillofacial Surg，2009，37(5):291-297.

［14］Curi MM，Cossolin GS，Koga DH，et al.Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws--an initial case series report of treatment combining partial bone resection and autologous platelet-rich plasma［J］.J Oral Maxillofac Surg，2011，69(9):2465-2472.

［15］Salamon A，Toldy E.Use of mesenchymal stem cells from adult bone marrow for injured tissue repair［J］.Orv Hetil，2009，150 (27):1259-1265.

［16］Lund T，Abildgaard N，Andersen TL，et al.Multiple myeloma: changes in serum C-terminal telopeptide of collagen typeⅠ and bone-specific alkaline phosphatase can be used in daily practice to detect imminent osteolysis［J］.European Journal of Haematology，2010，84(5):412-420.

［17］Usami K，Mizuno H，Okada K，et al.Composite implantation of mesenchymal stem cells with endothelial progenitor cells enhances tissue-engineered bone formation［J］.J Biomed Mater Res A，2009，90(3):730-741.

［18］Bittira B，Shum-Tim D，Al-Khaldi A，et al.Mobilization and homing of bone marrow stromal cells in Myocardial infarction［J］.Eur J Cardiotoracic Surg，2003，24(3):393-398.

［19］Cella L，Oppici A，Arbasi M，et al.Autologous bone marrow stem cell intralesional transplantation repairing bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw［J］.Head Face Med，2011，7:16.

［20］李秋實(shí)，陳英新，周延民.低能量激光治療對成骨細(xì)胞的生物效應(yīng)研究進(jìn)展［J］.中國激光醫(yī)學(xué)雜志，2011，20(5):328-332.

［21］Kazem Shakouri S，Soleimanpour J，Salekzamani Y，et al.Effect of low-level laser therapy on the fracture healing process［J］.Lasers Med Sci，2010，25:73-77.

［22］Aleksic V，Aoki A，Iwasaki K，et al.Low-level Er:YAG laser irradiation enhances osteoblast proliferation through activation of MAPK/ERK［J］.Lasers Med Sci，2010，25(1):559-569.

［23］Atalay B，Yalcin S，Emes Y，et al.Bisphosphonate-related osteonecrosis:laser-assisted surgical treatment or conventional surgery［J］.Lasers Med Sci，2011，26(6):815-823.

［24］Rugani P，Acham S，Truschnegg A，et al.Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws:surgical treatment with ErCrYSGG-laser.Case report［J］.Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod，2010，110(6):e1-6.

［25］Ripamonti CI，Cislaghi E，Mariani L，et al.Efficacy and safety of medical ozone(O(3))delivered in oil suspension applications for the treatment of osteonecrosis of the jaw in patients with bone metastases treated with bisphosphonates:Preliminary results of a phaseⅠ-Ⅱstudy［J］.Oral Oncol，2011，47(3):185-190.