生物樣本庫
——轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與第六次科技革命

王慶寶

(泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016)

1 生物樣本庫的發(fā)展與現(xiàn)狀

生物樣本庫，又稱生物銀行(biobank)，主要是指收集、保存用于各種研究而非用于器官移植的人類各種生物樣本，包括組織、全血、血漿、血清、DNA、RNA、生物體液，或經(jīng)初步處理過的生物樣本，以及與這些生物樣本相關(guān)的各種臨床資料、病理、治療與隨訪等信息數(shù)據(jù)，是按嚴(yán)格的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)化收集、運(yùn)輸、存儲(chǔ)、管理和使用的資源庫［1-2］。

生物樣本庫并不是一個(gè)新生事物，上百年前已經(jīng)出現(xiàn)。公元18世紀(jì)，意大利解剖學(xué)家Morgagni(1682～1771年)通過解剖大量尸體后發(fā)現(xiàn)，不同的疾病是由不同的器官形態(tài)變化所致，因而創(chuàng)立了器官病理學(xué)(organ pathology)。在那個(gè)時(shí)期就應(yīng)該有了最早的簡易的生物樣本庫。隨著上世紀(jì)中葉凍存理論和技術(shù)的發(fā)展，1949年George Hyatt創(chuàng)建美國海軍組織庫，1952年捷克斯洛伐克R.Klen建立了University Hospital Hradec Kralove組織庫。1999年英國成立的UK Biobank，是目前比較大的樣本庫，到2010年底已經(jīng)入庫了50萬人共1500萬份的血液和尿液樣本。

美國從1987年開始就出現(xiàn)了專門的生物樣本資源庫，2001年歐洲生物樣本庫(Eurobiobank)建立，隨后，英國、奧地利、澳大利亞等國家也相繼建立了自己的生物樣本資源庫。在亞洲地區(qū)，韓國、日本、新加坡也都擁有國家生物樣本庫網(wǎng)絡(luò)。2009年9月，美國國家癌癥研究所(NCI)開始籌劃建立美國第一個(gè)國家級(jí)腫瘤生物銀行。有科學(xué)家認(rèn)為，該樣本庫建設(shè)是美國醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域一個(gè)重要的里程碑。美國《時(shí)代》雜志更是將這個(gè)國家生物銀行建設(shè)列為"2009年改變世界十大規(guī)劃之八"［3］。

國際生物樣本庫已呈現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)化、聯(lián)盟化的趨勢(shì)。目前，西方國家樣本庫已朝著網(wǎng)絡(luò)化發(fā)展，樣本分散儲(chǔ)存在多個(gè)加盟單位，而信息統(tǒng)一管理，通過網(wǎng)絡(luò)方便查詢，使生物信息資源利用率大為提高。在北美、歐洲等地還出現(xiàn)了一些全國性的樣本庫聯(lián)合會(huì)，以規(guī)范樣本庫技術(shù)、協(xié)調(diào)成員單位間的相互合作，實(shí)現(xiàn)資源共享、聯(lián)合研發(fā)，大為提升了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的深度和廣度，為生命科學(xué)研究提供了國際間的大平臺(tái)［4-6］。

我國是人口大國，疾病生物樣本資源極其豐富，是任何一個(gè)國家無可比擬的。我國的生物樣本庫建設(shè)起步雖晚，但發(fā)展迅速，1994年中國科學(xué)院就建立了中華民族永生細(xì)胞庫，而后，山東省臍帶血造血干細(xì)胞庫、北京臍帶血造血干細(xì)胞庫、泰州(復(fù)旦)健康科學(xué)研究院、SBC芯超生物銀行等專項(xiàng)生物標(biāo)本資源庫也相繼建立。1996年建立的北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院腫瘤組織庫、2004年天津大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院與美國癌癥研究基金會(huì)(NFCR)聯(lián)合建立的腫瘤組織庫、湘雅醫(yī)院等醫(yī)院的精子庫、天津臍血庫等。目前，我國生物樣本庫的建設(shè)仍存在樣本管理無序、分散而不集中、封閉而不開放、樣本流失、缺乏標(biāo)準(zhǔn)化流程、缺乏質(zhì)控體系與信息化管理、臨床資料殘缺不全(尤其治療與隨訪資料)、倫理學(xué)與法律不健全等重要問題［7］。

2009年，我國成立了中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)組織生物樣本庫(生物銀行)分會(huì)，全國60家知名醫(yī)院及科研院所共89名委員組成了第一屆專業(yè)委員會(huì)。該分會(huì)秉承"珍惜樣本、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、充分應(yīng)用、維護(hù)產(chǎn)權(quán)"的宗旨，在全國范圍內(nèi)積極組織活動(dòng)，使我國生物樣本庫有序、規(guī)范、健康發(fā)展［8］。近幾年，我國北京、天津、上海、江蘇等沿海省份已紛紛開始建立生物樣本庫和相應(yīng)的協(xié)會(huì)機(jī)構(gòu)，現(xiàn)已成立各級(jí)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究平臺(tái)達(dá)到30多個(gè)。

2 生物樣本庫是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的支撐和源泉

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念是新的，但內(nèi)容并不是新的。在醫(yī)學(xué)形成之初，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)隨之出現(xiàn)。當(dāng)初的醫(yī)生們面對(duì)病人及病情，利用當(dāng)時(shí)的條件和自然環(huán)境探索或加工制造藥品、器械等，用來為病人解除病痛，或防治疾病的流行，這就形成了最初的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)內(nèi)容。我國漢代的名醫(yī)華佗就從麻黃中提煉出麻沸散并用于臨床麻醉就是例證。自歐洲文藝復(fù)興、啟蒙運(yùn)動(dòng)之后，隨著自然哲學(xué)和科學(xué)的發(fā)展，尤其是人體解剖學(xué)和《血液循環(huán)》理論的形成，使醫(yī)學(xué)進(jìn)入到實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代。由于物理學(xué)和化學(xué)的快速發(fā)展而出現(xiàn)了"物理醫(yī)學(xué)"、"化學(xué)醫(yī)學(xué)"。生理學(xué)、生物化學(xué)、病理解剖學(xué)的發(fā)展以及X線的發(fā)現(xiàn)，牛痘接種的成功等引領(lǐng)了當(dāng)時(shí)基礎(chǔ)研究中的成果可以在臨床實(shí)踐中迅速應(yīng)用，推動(dòng)了臨床醫(yī)學(xué)的大發(fā)展。英國的Flamming于1929年從青霉菌中發(fā)現(xiàn)了青霉素，二次世界大戰(zhàn)中青霉素挽救了無數(shù)士兵的生命。自1953年DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)以后，引發(fā)了基因工程和分子生物學(xué)的重大革命，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究突飛猛進(jìn)，但很多成果難以直接應(yīng)用到臨床，出現(xiàn)了實(shí)驗(yàn)室與臨床的脫節(jié)。這個(gè)時(shí)期，臨床醫(yī)生和醫(yī)療器械公司、廠家則特別注重技術(shù)的發(fā)展。就外科領(lǐng)域來說在顯微外科、器官移植、微創(chuàng)外科等方面取得了一系列的成就。物理和電子信息技術(shù)的發(fā)展促生了CT、磁共振、超聲及內(nèi)窺鏡，它們的應(yīng)用使醫(yī)學(xué)診斷水平大幅度提高。但基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的成果卻沒能快速有效地轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)踐中來，在臨床上沒有得到更大的發(fā)揮和體現(xiàn)。這種發(fā)展的結(jié)果導(dǎo)致了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的割離，彼此之間的共同語言、溝通和交流逐漸減少。因此，從基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到臨床醫(yī)學(xué)之間形成了一道屏障，有人稱之為"基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)之間的死亡谷"［9］。

自第三次科技革命以來，盡管基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)都得到了飛速發(fā)展，但雙方在半個(gè)多世紀(jì)發(fā)展的進(jìn)程中都遇到了不可逾越的鴻溝--癌癥的問題、糖尿病、高血壓及心腦血管疾病、艾滋病等重大難題沒有實(shí)質(zhì)性、突破性進(jìn)展。這使得醫(yī)學(xué)及生命科學(xué)的研究者們重新反思--在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中尋求新的答案。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)(translational medicine)或者稱為轉(zhuǎn)化研究(translational research)，是倡導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室與臨床研究雙向轉(zhuǎn)化的模式［10］。1992年《Science》雜志首次提出"從實(shí)驗(yàn)室到病床"(bench to bedside)的概念［11］，1994 年開始出現(xiàn)轉(zhuǎn)化型研究［12］，1996 年《Lancet》雜志首現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)這一新名詞［13］。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵是在從事基礎(chǔ)研究人員和臨床醫(yī)生之間首先打破固有的屏障，建立起緊密的聯(lián)系與合作，從臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)問題，將其凝練成基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的課題進(jìn)行研究。即臨床醫(yī)生提出問題，交由基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究人員進(jìn)行研究，再將基礎(chǔ)研究的成果快速轉(zhuǎn)化為臨床所應(yīng)用的，新的預(yù)防、診斷、檢查和治療方法，新藥物和健康保障措施，更快地受益于病人和民眾。同時(shí)，臨床上出現(xiàn)的新問題又能及時(shí)反饋到實(shí)驗(yàn)室，進(jìn)行更深入的研究，形成良性循環(huán)和互動(dòng)，推動(dòng)臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)更加深入全面的發(fā)展。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是生物醫(yī)學(xué)發(fā)展特別是基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)以及生物信息學(xué)發(fā)展的時(shí)代產(chǎn)物。標(biāo)準(zhǔn)化生物樣本庫是基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組等生命科學(xué)研究與生物醫(yī)藥研發(fā)最重要環(huán)節(jié)［14］，是眾多重要科研成果快速產(chǎn)業(yè)化、應(yīng)用到臨床，實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的重要保證，也是生命科學(xué)與生物醫(yī)藥技術(shù)自主創(chuàng)新體系中至關(guān)重要的環(huán)節(jié)與保證，是最寶貴資源。

樣本庫的建立能有效地為人類直接探究疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸機(jī)制提供具體研究對(duì)象，尤其是罕見樣本、少見樣本和重大疾病樣本，能進(jìn)行有針對(duì)性或突破性研發(fā);樣本集中，避免了單兵作戰(zhàn)長期積累的劣勢(shì)，能夠縮短研發(fā)周期，早出成果、快出成果。規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)化的樣本庫可有效地保留離體生物組織在短期內(nèi)的生物學(xué)活性，避免基因的降解、蛋白的變性等。樣本庫資源不僅能滿足加盟單位自身的研究需要，同時(shí)可向其他醫(yī)院、科研機(jī)構(gòu)和高校的研究者提供各種符合科研要求的標(biāo)準(zhǔn)化病例標(biāo)本和正常對(duì)照標(biāo)本［15］。同時(shí)生物樣本庫的建立能有效加強(qiáng)研究部門、研究者之間的相互合作，協(xié)同研發(fā)。

3 如何應(yīng)對(duì)第六次科技革命的來臨

2011年4月，根據(jù)中國科學(xué)院的部署，中國現(xiàn)代化研究中心開展了"第六次科技革命的預(yù)測(cè)研究"，完成了《第六次科技革命的戰(zhàn)略機(jī)遇》［16］一書。

該書認(rèn)為:從人類文明和世界現(xiàn)代化的角度看，第六次科技革命(約2020～2050年)有可能以生命科學(xué)為基礎(chǔ)，融合信息科技和納米科技，提供解決和滿足人類精神生活和生活質(zhì)量需要的最新科技。從科學(xué)角度看，第六次科技革命將是一次新生物學(xué)革命;從技術(shù)角度看，它是一次"創(chuàng)生和再生革命";從產(chǎn)業(yè)角度看，它是一次"仿生和再生革命";從文明角度看，它是一次"再生和永生革命"。第六次科技革命的主體部分將包括:整合和創(chuàng)生生物學(xué)、思維和神經(jīng)生物學(xué)、生命和再生工程、信息和仿生工程、納米和仿生工程等。

從世界科技發(fā)展的歷史來看，我國已經(jīng)痛失了前四次科技革命的機(jī)遇，使我們的科學(xué)技術(shù)長期落后于發(fā)達(dá)國家，在第五次科技革命中我們也僅僅是跟蹤模仿者，盡管在經(jīng)濟(jì)上有了大的發(fā)展，但在科技上并沒有取得巨大的成就。這不得不令我們深入反思:如何應(yīng)對(duì)新的第六次科技革命的來臨?在新的科技革命中我們能處于一個(gè)什么樣的地位?《第六次科技革命的戰(zhàn)略機(jī)遇》一書提出了很好的對(duì)策和建議。

從生物樣本庫建立和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的角度看，我們處在第六次科技革命的前夜應(yīng)該做些什么?筆者有以下幾點(diǎn)思考:

(1)我國是人體生物樣本的大國，在政府的關(guān)心支持下，在企業(yè)的參與下，建立省級(jí)、國家級(jí)標(biāo)準(zhǔn)化、網(wǎng)絡(luò)化生物樣本庫完全可行。這有利于對(duì)重大疾病的診治、預(yù)防實(shí)現(xiàn)新突破，有利于實(shí)驗(yàn)室和臨床之間快速而有效的轉(zhuǎn)化，有利于為迎接第六次科技革命的到來奠定基礎(chǔ)。

(2)目前，高標(biāo)準(zhǔn)的生物樣本庫要在保存樣本生物活性的時(shí)間上做出進(jìn)一步的努力和探索，從而有利于更為真實(shí)地研究揭示從分子-細(xì)胞-組織-器官-人體的雙向關(guān)系，有利于探究重大疾病的機(jī)制和生命的復(fù)雜現(xiàn)象。因?yàn)楝F(xiàn)在對(duì)分子、細(xì)胞的各種研究綜合起來也不能解釋器官和人體的功能和復(fù)雜現(xiàn)象。

(3)以生物樣本庫和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)之間相互依存、相互促進(jìn)的關(guān)系為支撐和起點(diǎn)，轉(zhuǎn)變固有的思維模式，在偶然性和必然性當(dāng)中尋找認(rèn)識(shí)重大疾病和生命現(xiàn)象的突破點(diǎn)。以現(xiàn)有科研資源為基礎(chǔ)，以改變思維方式為路徑，以建立新的理論體系、符號(hào)體系、技術(shù)體系為方向，立足于現(xiàn)實(shí)的難題提出假設(shè)或假說，長期孜孜探究，有可能取得進(jìn)展或突破。

(4)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵，不僅表現(xiàn)為醫(yī)學(xué)方法、技術(shù)、藥品等方面的轉(zhuǎn)化，還應(yīng)拓展為生命科學(xué)新思維、新理念、新理論、新觀點(diǎn)等方面的轉(zhuǎn)化，這樣才能使轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)從"量"的轉(zhuǎn)化發(fā)展到"質(zhì)"的轉(zhuǎn)化，使之與新的科技革命的思潮相順應(yīng)。

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